Produkt w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z guzami litymi, które wykazują fuzję genu receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (ang. NTRK), są miejscowo zaawansowane, przerzutowe lub w przypadku, których resekcja chirurgiczna prawdopodobnie doprowadzi do poważnej choroby oraz nie mają zadowalających opcji leczenia.

Leczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w podawaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy potwierdzić obecność fuzji genu NTRK w próbce guza zwalidowanym testem. Dorośli Zalecana dawka larotrektynibu u dorosłych to 100 mg 2x/dobę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dorośli. Zalecana dawka larotrektynibu u dorosłych to 100 mg 2x/dobę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dzieci i młodzież. Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest oparte na pc. Zalecana dawka u dzieci i młodzieży to 100 mg/m² larotrektynibu 2x/dobę, maks. 100 mg/dawkę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięta dawka. W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek o tej samej porze w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Pacjenci powinni przyjąć następną dawkę o następnej zaplanowanej porze. Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu dawki, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia zwymiotowanej dawki. Modyfikacja dawki. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2 kontynuowanie dawkowania może być właściwe, ale zalecane jest ścisłe monitorowanie, aby nie doszło do pogorszenia toksyczności. U pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i/lub AspAT stopnia 2 należy wykonywać seryjnie badania laboratoryjne co 1-2 tyg. po zaobserwowaniu toksyczności stopnia 2 do czasu jej ustąpienia w celu ustalenia, czy wymagane jest przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki. W przypadku działań niepożądanych stopnia 3 lub 4: wstrzymać podawanie produktu leczniczego do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej lub stopnia 1. Jeśli działanie niepożądane ustąpi w ciągu 4 tyg., wznowić podawanie produktu z jednoczesną modyfikacją dawki. Przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tyg. Zalecane modyfikacje dawki produktu w przypadku działań niepożądanych. Dorośli oraz dzieci i młodzież o pc. wynoszącej co najmniej 1 m². Pierwsza modyfikacja dawki: 75 mg 2x/dobę; druga modyfikacja dawki: 50 mg 2x/dobę; trzecia modyfikacja dawki: 100 mg raz/dobę. Dzieci i młodzież o pc. mniejszej niż 1 m². Pierwsza modyfikacja dawki: 75 mg/m² 2x/dobę; druga modyfikacja dawki: 50 mg/m² 2x/dobę; trzecia modyfikacja dawki: 25 mg/m² 2x/dobę dobę. Dzieci i młodzież przyjmujący dawkę 25 mg/m² 2x/dobę powinni pozostać przy tej dawce nawet jeśli w trakcie leczenia pc. przekroczy 1 m². W przypadku trzeciej modyfikacji dawki maks. dawka powinna wynosić 25 mg/m² 2x/dobę. Podawanie produktu leczniczego należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie tolerują produktu leczniczego po 3 modyfikacjach dawki. Osoby w podeszłym wieku. Dostosowanie dawki nie jest zalecane u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby. Zmniejszyć dawkę początkową produktu leczniczego o 50% u pacjentów z umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) dostosowanie dawki nie jest zalecane. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego o 50%. Po upływie 3-5 T_0,5 od przerwania stosowania inhibitora należy ponownie rozpocząć stosowanie produktu leczniczego w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A4.

Produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt leczniczy jest dostępny w postaci kaps. lub roztw. doust. z równoważną dostępnością biologiczną po podaniu doustnym i można je stosować zamiennie. Należy zalecić pacjentowi, aby połykał kaps. w całości i popijał dużą ilością wody. Ze względu na gorzki smak kaps. nie należy jej otwierać, żuć ani rozgniatać. Produkt leczniczy można podawać z posiłkiem lub bez posiłku, ale nie należy przyjmować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Korzyści ze stosowania preparatu ustalono w badaniach z pojedynczym ramieniem obejmujących małą próbę pacjentów, u których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystny wpływ preparatu wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Efekt może być ilościowo różny w zależności od rodzaju guza, jak również towarzyszących zmian genetycznych. Dlatego preparat należy stosować tylko, jeśli nie ma zadowalających opcji leczenia, dla których ustalono korzyści kliniczne lub gdy takie możliwości leczenia zostały wyczerpane (tj. brak zadowalających możliwości leczenia). U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zaburzeń neurologicznych, w tym zawrotów głowy, zaburzeń chodu i parestezji. W większości przypadków zaburzenia neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych 3 m-cy leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie, zmniejszenie lub przerwanie podawania dawki produktu leczniczego, w zależności od nasilenia i utrzymywania się tych objawów. U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT. Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT występowała w ciągu pierwszych 3 m-cy leczenia.Przed pierwszą dawką i co m-c przez pierwsze 3 m-ce leczenia, a następnie okresowo podczas leczenia, należy monitorować czynność wątroby, łącznie z badaniami aktywności AlAT i AspAT. Badania powinny być wykonywane częściej u pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Wstrzymać lub na stałe przerwać stosowanie produktu leczniczego w zależności od nasilenia. W przypadku wstrzymania, dawka produktu leczniczego powinna być zmodyfikowana po ponownym rozpoczęciu jego stosowania. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 / P-gp z produktem leczniczym ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na larotrektynib. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie przyjmowania i co najmniej przez 1 m-c po zaprzestaniu leczenia. Mężczyznom w wieku rozrodczym, będącym w związku z partnerką w wieku rozrodczym niebędącą w ciąży, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia preparatem i przez co najmniej 1 m-c po przyjęciu ostatniej dawki. Produkt leczniczy ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia, głównie stopnia 1 i 2 w ciągu pierwszych 3 m-cy leczenia. To może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w tym okresie. Pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, dopóki nie będą oni całkiem pewni, że terapia produktem leczniczym nie ma na nich niekorzystnego wpływu.

Larotrektynib jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A, P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A, inhibitorami P-gp i BCRP (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, troleandomycyną, worykonazolem lub grejpfrutem) może zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu. Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp i BCRP) 200 mg raz/dobę przez 7 dni zwiększało C_max i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie. Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego z pojedynczą dawką 600 mg ryfampicyny (P-gp i inhibitorem BCRP) zwiększało C_max i AUC larotrektynibu odpowiednio 1,8-krotnie i 1,7-krotnie. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A i P-gp (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną lub zielem dziurawca zwyczajnego) może zmniejszać stężenie larotrektynibu w osoczu i należy tego unikać. Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A i P-gp) 600 mg raz/dobę przez 11 dni zmniejszało C_max i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu umiarkowanego induktora, ale spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib. Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego (100 mg 2x/dobę przez 10 dni) zwiększało C_max i AUC podawanego doustnie midazolamu 1,7-krotnie w porównaniu z midazolamem podawanym w monoterapii, co wskazuje, że larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu lub takrolimusu) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym jest wymagane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy, może być konieczne zmniejszenie dawki substratów CYP3A ze względu na działania niepożądane. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2B6 (np. bupropionem, efawirenzem) może zmniejszać ekspozycję na nie. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest inhibitorem OATP1B1. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu zbadania interakcji z substratami OATP1B1. Dlatego nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami OATP1B1 (np. walsartanem, statynami) może zwiększyć ekspozycję na nie. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest słabym induktorem enzymów regulowanych PXR (np. rodzina CYP2C i UGT). Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinid, warfaryna, tolbutamid lub omeprazol) może zmniejszyć ekspozycję na nie. Obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających układowo. Dlatego kobietom stosującym układowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie metody barierowej.

Na podstawie mechanizmu działania nie można wykluczyć uszkodzenia płodu w przypadku podawania larotrektynibu kobiecie w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym i przez co najmniej m-c po przyjęciu ostatniej dawki. Ponieważ obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym należy zalecić dodanie metody barierowej. W przypadku mężczyzn w wieku rozrodczym, z niebędącymi w ciąży partnerkami w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym i przez co najmniej m-c po przyjęciu ostatniej dawki. Brak danych dotyczących stosowania larotrektynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy larotrektynib/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Podczas leczenia produktem leczniczym i przez 3 dni po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu larotrektynibu na płodność. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥20%) preparatu wymienionymi w kolejności ze zmniejszającą się częstością występowania były zwiększenie aktywności AlAT (31%), zwiększenie aktywności AspAT (29%), wymioty (29%), zaparcia (28%), zmęczenie (26%), nudności (25%), niedokrwistość (24%), zawroty głowy (23%), i ból mięśni (20%). Większość działań niepożądanych była stopnia 1 lub 2. Stopień 4. był najwyższym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak zmniejszenie liczby neutrofilów (2%), zwiększenie aktywności AlAT (1%), zwiększenie aktywności AspAT, spadek liczby leukocytów i wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (każdy z nich <1%). Stopień 3 był najwyższym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak niedokrwistość, zwiększenie masy ciała, zmęczenie, zawroty głowy, parestezje, osłabienie mięśni, nudności, bóle mięśniowe, zaburzenia chodu i wymioty. Wszystkie zgłaszane działania niepożądane stopnia 3 występowały u mniej niż 5% pacjentów, z wyjątkiem niedokrwistości (7%). Trwałe przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu działań niepożądanych występujących w czasie leczenia miało miejsce u 2% pacjentów (po jednym przypadku zwiększenia aktywności AlAT, zwiększenia aktywności AspAT, zaburzeń chodu, zmniejszenia liczby neutrofilów. Większość działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki wystąpiła w ciągu pierwszych 3 m-cy leczenia. Bezpieczeństwo stosowania produktu oceniono u 248 pacjentów z nowotworami ze stwierdzoną fuzją TRK w jednym z 3 badań klinicznych będących w toku: badania 1, 2 ("NAVIGATE") i 3 ("SCOUT"). Populacja w badaniu bezpieczeństwa stosowania obejmowała pacjentów z medianą wieku 32,5 lat (zakres: 0,1; 84), przy czym 39% stanowili pacjenci pediatryczni. Mediana czasu leczenia dla całej populacji do oceny bezpieczeństwa (n=248) wynosiła 12,5 m-ca (zakres: 0,03; 57,5). Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych preparatem w zalecanej dawce (cała populacja do oceny bezpieczeństwa stosowania, n = 248). Wszystkie stopnie. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia), zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia). Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy; (często) zaburzenia chodu, parestezje. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, zaparcia, wymioty; (często) zaburzenia smaku. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból mięśni; (często) osłabienie mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększenie mc. (nieprawidłowy przyrost mc.); (często) wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi. Stopień 3 i 4. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia); (niezbyt często) zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia). Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy, parestezje, zaburzenia chodu. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) wymioty; (niezbyt często) nudności. Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból mięśni, osłabienie mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) zwiększenie mc. (nieprawidłowy przyrost mc.); (często) wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów pediatrycznych z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych w zalecanej dawce (n = 98); wszystkie stopnie, szczegóły patrz ChPL. W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=248) zaburzeniami neurologicznymi najwyższego stopnia były reakcje niepożądane stopnia 3, obserwowane u pięciu (3%) pacjentów i obejmujące zawroty głowy (dwóch pacjentów, 1%), parestezje (trzech pacjentów, 1%) i zaburzenia chodu (jeden pacjent, <1%). Łączna częstość występowania wynosiła 23% dla zawrotów głowy, 7% dla parestezji i 4% dla zaburzeń chodu. Zaburzenia neurologiczne prowadzące do modyfikacji dawki obejmowały zawroty głowy (1%) i parestezje (1%). U jednego pacjenta na stałe przerwano leczenie ze względu na zaburzenia chodu stopnia 3. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego, pacjenci z udokumentowaną aktywnością przeciwnowotworową, którzy wymagali zmniejszenia dawki, mogli kontynuować dawkowanie przy mniejszej dawce i/lub schemacie. W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=248) zwiększeniem aktywności aminotransferaz najwyższego stopnia było zwiększenie aktywności AlAT stopnia 4 u 3 pacjentów (1%) i zwiększenie aktywności AspAT u 2 pacjentów (1%). Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3 u odpowiednio 11 (4%) i 10 (4%) pacjentów. Większość przypadków zwiększenia do stopnia 3 była przemijająca, występowała w pierwszych 3 m-cach leczenia i ustępowała do stopnia 1 w miesiącach 3-4. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 2 obserwowano odpowiednio u 18 (7%) i 20 (8%) pacjentów, a zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 1 obserwowano odpowiednio u 122 (49%) i 115 (46%) pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT prowadzące do modyfikacji dawki występowały odpowiednio u 13 (5%) pacjentów i 12 (5%) pacjentów. Żaden z pacjentów trwale nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia aktywności AlAT i AspAT stopnia 3-4. Spośród 248 pacjentów leczonych produktem leczniczym, 98 (40%) pacjentów było w wieku od urodzenia do <18 lat (n=9 było w wieku od urodzenia do <3 m-cy, n=4 od ≥3 m-cy do <6 m-cy, n=15 od ≥6 m-cy do <12 m-cy, n=7 od ≥12 m-cy do <2 lat, n=22 od ≥2 lat do <6 lat, n=23 od ≥6 lat do <12 lat, n=18 od ≥12 lat do <18 lat). Większość działań niepożądanych była o nasileniu w stopniu 1 lub 2 i ustąpiła bez konieczności modyfikacji dawki lub przerwania stosowania produktu leczniczego. Działania niepożądane o nasileniu stopnia 3. lub 4. obserwowano na ogół częściej u pacjentów w wieku <6 lat. Stwierdzono je u 67% pacjentów w wieku od urodzenia do <3 mi-cy i u 44% pacjentów w wieku od ≥3 m-cy do <6 lat. Zgłaszano, że zmniejszenie liczby neutrofilów prowadziło do zaprzestania/zakończenia podawania leku badanego, modyfikacji dawki i przerwania dawkowania/podawania leku badanego. Spośród 248 pacjentów w całej populacji do oceny bezpieczeństwa, którzy otrzymywali produkt leczniczy, 40 pacjentów (16%) było w wieku 65 lat lub starszych, a 11 pacjentów (4%) było w wieku 75 lat lub starszych. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) jest spójny z profilem obserwowanym u młodszych pacjentów. Działania niepożądane w postaci zawrotów głowy (48% w porównaniu z 35% u wszystkich dorosłych), niedokrwistości (38% w porównaniu z 24% u wszystkich dorosłych), osłabienia mięśni (23% w porównaniu z 12% u wszystkich dorosłych) i zaburzeń chodu (10% wobec 5% u wszystkich dorosłych) występowało częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.

Doświadczenie związane z przedawkowaniem jest ograniczone. Objawy przedawkowania nie zostały ustalone. W przypadku przedawkowania lekarze powinni stosować ogólne środki wspomagające i leczyć objawowo.

Larotrektynib jest kompetycyjnym dla adenozyno-trifosforanu (ATP) i selektywnym inhibitorem kinazy receptora tropomiozyny (TRK), opracowanym w sposób uniemożliwiający wiązanie się z niedocelową kinazą. Celem działania larotrektynibu jest rodzina białek TRK, łącznie z TRKA, TRKB i TRKC, które są kodowane odpowiednio przez geny NTRK1, NTRK2 i NTRK3. W szerokim panelu testów przy użyciu oczyszczonych enzymów larotrektynib hamował TRKA, TRKB i TRKC przy wartościach IC₅₀ w zakresie 5-11 nM. Jedyna inna aktywność kinazy wystąpiła przy 100-krotnie wyższych stężeniach. W modelach nowotworów in vitro i in vivo larotrektynib wykazywał aktywność przeciwnowotworową w komórkach z konstytutywną aktywacją białek TRK wynikającą z fuzji genów, delecji domeny regulującej białka lub w komórkach z nadekspresją białka TRK. Zdarzenia fuzji genów bez przesunięcia ramki odczytu wynikające z przemian chromosomowych ludzkich genów NTRK1, NTRK2 i NTRK3 prowadzą do powstania onkogennych białek fuzyjnych TRK. Te powstałe nowe chimeryczne onkogenne białka podlegają odbiegającej od normy ekspresji, prowadząc do konstytutywnej aktywności kinazy, w rezultacie aktywując późniejsze szlaki sygnałowe komórek zaangażowane w proliferację i przeżycie komórek oraz prowadząc do powstania nowotworu z fuzją TRK. Zaobserwowano nabyte mutacje oporności po progresji po zastosowaniu inhibitorów TRK. Larotrektynib wykazywał minimalną aktywność w liniach komórkowych z mutacjami punktowymi w domenie kinazy TRKA, w tym klinicznie zidentyfikowaną nabytą mutacją opornościową G595R. Mutacje punktowe w domenie kinazy TRKC z klinicznie zidentyfikowaną nabytą opornością na larotrektynib obejmują G623R, G696A i F617L. Molekularne przyczyny pierwotnej oporności na larotrektynib nie są znane. Nie wiadomo zatem, czy obecność towarzyszącego czynnika onkogennego oprócz fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK. Zmierzony wpływ różnych jednoczesnych zmian genomicznych na skuteczność larotrektynibu przedstawiono poniżej (patrz skuteczność kliniczna).

1 kaps. zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 25 mg lub 100 mg larotrektynibu.