Leczenie zanikowego zapalenia pochwy spowodowanego niedoborem estrogenów u kobiet w okresie pomenopauzalnym.

Produkt leczniczy może być stosowany zarówno u kobiet z zachowaną macicą, jak i bez zachowanej macicy. Zakażenia pochwy powinny być wyleczone przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym. Leczenie może być rozpoczęte w dowolnym dniu. Dawka początkowa. 1 tabl. dopochwowa raz/dobę przez 2 tyg. Dawka podtrzymująca. 1 tabl. dopochwowa 2x/tydz. Rozpoczęcie oraz kontynuacja leczenia objawów pomenopauzalnych powinny przebiegać z zastosowaniem najmniejszej skutecznej dawki w możliwie najkrótszym czasie. W przypadku stosowania produktów leczniczych estrogenowych, takich jak produkt leczniczy, przeznaczonych do stosowania dopochwowego, w którym ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie odpowiednim dla okresu pomenopauzalnego, dodatkowe stosowanie progestagenu nie jest zalecane. Jeśli dawka została pominięta, należy ją przyjąć tak szybko, jak to jest możliwe. Należy unikać stosowania podwójnej dawki.

Produkt leczniczy jest podawany dopochwowo, jako miejscowe leczenie estrogenowe, przy użyciu aplikatora. 1. Należy usunąć folię zabezpieczającą aplikator. 2. Trzymając rurkę, należy pociągnąć tłok aplikatora, aż do momentu jego zatrzymania. 1 tabl. dopochwowa powinna być mocno osadzona w uchwycie (szeroki koniec) rurki aplikatora. 3. Aplikator należy ostrożnie wprowadzać do pochwy aż do momentu wyczucia oporu (8-10 cm). 4. Aby uwolnić tabl. dopochwową, należy naciskać tłoczek do wyczucia oporu. Tabl. natychmiast przylgnie do ściany pochwy. Tabl. nie wypadnie, gdy pacjentka będzie wstawać lub chodzić. 5. Po każdym użyciu, przed kolejnym użyciem, aplikator należy umyć. Zarówno rurkę jak i tłoczek należy wyczyścić przy użyciu delikatnego mydła i dokładnie opłukać ciepłą wodą z kranu. Zarówno rurkę jak i tłoczek należy pozostawić do wysuszenia na powietrzu na czystej powierzchni (np. na ręczniku papierowym). 6. Aplikatora należy używać aż do opróżnienia opakowania (18 lub 24 razy), a następnie wyrzucić aplikator wraz z odpadami domowymi.

Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi; rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. raka endometrium); Niezdiagnozowane krwawienia z narządów płciowych; nieleczona hiperplazja endometrium; przebyta lub czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); rozpoznane zaburzenia ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny); czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa naczyń tętniczych (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego); ostra choroba wątroby lub choroba wątroby występująca w przeszłości, o ile wyniki prób wątrobowych nie wróciły do wartości prawidłowych; nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; porfiria.

W leczeniu objawów pomenopauzalnych hormonalna terapia zastępcza (HTZ) powinna być stosowana jedynie w przypadku występowania objawów mających negatywny wpływ na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzić dokładną ocenę korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem. Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem leczenia hormonalnego należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne (w tym badanie narządów miednicy i piersi) powinno być wykonywane z uwzględnieniem informacji zebranych podczas wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania. W trakcie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj do konkretnego przypadku. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach. Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową np. mammografię, należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych dostosowując go do indywidualnych potrzeb. Profil farmakokinetyczny produktu leczniczego wskazuje na bardzo małe wchłanianie ogólnoustrojowe estradiolu podczas leczenia, które powinno być wzięte pod uwagę przed rozpoczęciem stosowania HTZ, zwłaszcza w przypadku długoterminowego lub ponownego stosowania tego produktu. Jeśli którykolwiek z niżej wymienionych stanów występuje u pacjentki obecnie, występował w przeszłości i/lub nasilił się w okresie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę poniżej wymienione stany, które mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w trakcie leczenia estrogenami, w szczególności: mięśniaki gładkokomórkowe (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza; czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej; czynniki ryzyka guzów estrogenozależnych, np. występowanie raka piersi u krewnych pierwszego stopnia; nadciśnienie tętnicze; choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez nich; kamica żółciowa, migrena lub (silne) bóle głowy; toczeń rumieniowaty układowy; hiperplazja endometrium w wywiadzie; padaczka; astma; otoskleroza. Podczas leczenia profil farmakokinetyczny produktu leczniczego wskazuje na bardzo małe wchłanianie ogólnoustrojowe estradiolu. Dlatego też ponowne wystąpienie lub nasilenie się wyżej wymienionych stanów jest mniej prawdopodobne niż podczas ogólnoustrojowego stosowania estrogenów. Leczenie należy przerwać w wypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących przypadkach: żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; istotny wzrost ciśnienia tętniczego krwi; napady bólów głowy o charakterze migrenowym; ciąża. Kobiety z zachowaną macicą, które wcześniej były leczone estrogenami w monoterapii, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym powinny być dokładnie zbadane w celu wykluczenia hiperstymulacji/nowotworu złośliwego endometrium. U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku ogólnoustrojowego stosowania estrogenów w monoterapii przez dłuższy czas. W przypadku stosowania estrogenowych produktów leczniczych, takich jak produkt leczniczy, przeznaczonych do stosowania dopochwowego, w którym ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie odpowiednim dla okresu pomenopauzalnego, dodatkowe stosowanie progestagenu nie jest zalecane. W trakcie leczenia estradiolem w dawce 10 µg w postaci tabl. dopochwowych u niektórych pacjentek może się on wchłaniać w niewielkim stopniu ogólnoustrojowo, szczególnie podczas pierwszych 2 tyg. podawania leku raz/dobę. Jednakże, średnie stężenia (C_śr(0-24)) E2 w osoczu krwi mieściły się w zakresie wartości prawidłowych dla okresu pomenopauzalnego we wszystkich obserwowanych dniach u wszystkich pacjentek. Bezpieczeństwo endometrium w przypadku długoterminowego (dłużej niż jeden rok) lub ponownego stosowania miejscowego estrogenu dopochwowo jest nieokreślone. Dlatego też, w przypadku ponownego zastosowania produktu, leczenie powinno być kontrolowane przynajmniej raz w roku, ze zwróceniem szczególnej uwagi na jakiekolwiek objawy hiperplazji lub raka endometrium. Zgodnie z ogólną zasadą terapia zastępcza estrogenem nie powinna być stosowana dłużej niż jeden rok bez wykonania dodatkowego badania lekarskiego, w tym badania ginekologicznego. Jeśli w dowolnym momencie leczenia pojawi się krwawienie lub plamienie, przyczynę należy zdiagnozować. Może to oznaczać konieczność wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia krwawień lub plamień podczas leczenia produktem leczniczym. Stymulacja estrogenami stosowanymi w monoterapii może prowadzić do zmian przednowotworowych lub nowotworowych w przetrwałych ogniskach endometriozy. Dlatego też zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania leku u kobiet po histerektomii wykonanej z powodu endometriozy, w szczególności, jeśli przetrwały u nich ogniska endometriozy. Opisane zagrożenia są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, w którym ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie odpowiednim dla okresu pomenopauzalnego. Zagrożenia te należy jednak uwzględnić w przypadku długotrwałego lub wielokrotnego stosowania tego produktu leczniczego. Dane epidemiologiczne z szeroko zakrojonej metaanalizy wskazują na brak zwiększenia ryzyka raka piersi u kobiet bez tej choroby w wywiadzie, przyjmujących małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo. Nie wiadomo, czy małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo zwiększają prawdopodobieństwo wznowy raka piersi. Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko u kobiet przyjmujących wyłącznie estrogenową HTZ ogólnoustrojowo, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych produktów leczniczych. Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu zaburzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie. U pacjentek z rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy istnieje większe ryzyko wystąpienia ŻChZZ, a stosowanie HTZ może zwiększyć to ryzyko. U tych pacjentek HTZ jest więc przeciwwskazana. Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ogólnoustrojowe stosowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik mc., WMC >30 kg/m²), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. SLE) i nowotwór. Nie ma zgodnego poglądu o możliwym wpływie żylaków na ŻChZZ. Tak jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego w celu zapobiegania ŻChZZ. Zaleca się okresowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tyg. przed operacją w przypadku, gdy z planową operacją jest związane długotrwałe unieruchomienie. Leczenia nie należy wznawiać do czasu, aż pacjentka odzyska pełną zdolność ruchową. U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń o typie skłonności do zakrzepicy jest wykrywana w czasie badania przesiewowego). HTZ jest przeciwwskazana jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy, inne niż zakrzepica u członków rodziny lub, jeśli zaburzenie jest „ciężkie” (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C, lub łączne występowanie tych zaburzeń). U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest dokładne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka zastosowania HTZ. Jeśli ŻChZZ rozwinie się po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić. Należy poinformować pacjentki o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku podejrzenia objawów mogących świadczyć o chorobie zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk nóg, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Na podstawie danych z randomizowanych badań z grupą kontrolną wykazano brak zwiększenia ryzyka wystąpienia choroby naczyń wieńcowych u kobiet po histerektomii stosujących ogólnoustrojową terapię wyłącznie estrogenami. Ogólnoustrojowa terapia wyłącznie estrogenami związana jest z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie ulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem od wystąpienia menopauzy. Jednakże, w związku z tym, że ryzyko wystąpienia udaru mózgu jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko wystąpienia udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem. Stosowanie estrogenów może powodować zatrzymanie płynów i dlatego pacjentki z chorobami serca lub nerek należy dokładnie obserwować. Kobiety z występującą wcześniej hipertriglicerydemią powinny być uważnie monitorowane podczas stosowania estrogenów lub produktów złożonych w HTZ z uwagi na rzadkie przypadki znacznie zwiększonego stężenia triglicerydów w osoczu, które może prowadzić do zapalenia trzustki, stwierdzonego w tej grupie pacjentek. Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG). Prowadzi to do zwiększenia całkowitego stężenia wolnego (niezwiązanego) hormonu tarczycy, mierzonego za pomocą takich parametrów jak jod związany z białkiem (PBI), stężenie T4 (oceniane metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub T3 (oceniane metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicy jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. SHBG), prowadzi do zwiększenia, odpowiednio, stężenia wolnych kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). Minimalne ogólnoustrojowe wchłanianie estradiolu podczas podawania miejscowego dopochwowo prawdopodobnie skutkuje mniejszym wpływem na wiążące białka osocza w porównaniu z ogólnoustrojowym stosowaniem hormonów. HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Dane pochodzące z badania WHI wskazują na to, że istnieje zwiększone ryzyko demencji u kobiet rozpoczynających ciągłą terapię złożoną lub wyłącznie estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat. Zastosowanie dopochwowego aplikatora może spowodować niewielkie miejscowe uszkodzenie, szczególnie u kobiet z ciężkimi zmianami zanikowymi pochwDowody odnośnie ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Z powodu niskiego poziomu całkowitego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet. Nie jest znany wpływ produktu leczniczego na prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

W związku z dopochwową drogą podania produktu leczniczego oraz niewielkim wchłanianiem ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy spowoduje wystąpienie klinicznie istotnych interakcji leków. Należy jednak wziąć pod uwagę interakcje z innymi miejscowymi metodami leczenia stosowanymi dopochwowo.

Stosowanie produktu leczniczego nie jest wskazane w ciąży. Jeśli w trakcie stosowania produktu leczniczego zostanie stwierdzona ciąża, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki większości aktualnych badań epidemiologicznych, w których doszło do nieumyślnego narażenia płodu na działanie estrogenów wskazują na brak działania teratogennego lub trującego na płód. Stosowanie produktu leczniczego nie jest wskazane w czasie karmienia piersią.

W badaniach klinicznych z udziałem ponad 673 pacjentek stosujących estradiol w dawce 10 µg w postaci tabl. dopochwowych, u ponad 497 pacjentek zastosowano leczenie trwające do 52 tyg. 6-tyg. badanie kliniczne produktu leczniczego obejmujące łącznie 430 pacjentek potwierdziło profil zdarzeń niepożądanych znany z wstępnych badań klinicznych. Podczas leczenia estradiolem w dawce 10 µg w postaci tabl. dopochwowych, bardzo rzadko zgłaszano (tj. z porównywalnie małą częstością, jak przy podawaniu placebµo) działania niepożądane zależne od estrogenu, takie jak ból piersi, obrzęki obwodowe i krwawienia pomenopauzalne. Nawet, jeśli się pojawiły, najczęściej występowały tylko w początkowym okresie leczenia. Poniżej wymieniono działania niepożądane występujące częściej u pacjentek leczonych estradiolem w dawce 10 µg w postaci tabl. dopochwowych, niż u pacjentek, którym podawano placebo, i które mogą być związane z leczeniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) grzybicze zapalenie sromu i pochwy. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha; (niezbyt często) nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) krwawienie z dróg rodnych, upławy lub odczuwalny dyskomfort w obrębie pochwy. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększenie mc. Poza działaniami niepożądanymi wymienionymi powyżej, poniższe działania niepożądane były zgłaszane przez pacjentki leczone estradiolem w dawce 25 µg w postaci tabl. dopochwowych i zostały uznane za potencjalnie związane z leczeniem. Spontaniczne reakcje niepożądane były zgłaszane bardzo rzadko (<1/10000 pacjentko-lat): nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): rak piersi, rak endometrium; zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcje anafilaktyczne/wstrząs anafilaktyczny); zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zatrzymanie płynów; zaburzenia psychiczne: bezsenność; zaburzenia układu nerwowego: nasilenie migreny; zaburzenia naczyniowe: zakrzepica żył głębokich; zaburzenia żołądka i jelit: biegunka; zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka, wysypka rumieniowa, swędząca wysypka, świąd narządów płciowych; zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, podrażnienie pochwy, ból pochwy, pochwica, owrzodzenia pochwy; zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: brak skuteczności leku; zadania diagnostyczne: zwiększenie mc., zwiększenie stężenia estrogenu we krwi. Inne działania niepożądane były zgłaszane w związku z ogólnoustrojowym stosowaniem estrogenów/progestagenów. Ponieważ ryzyko oszacowano na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji, nie wiadomo w jakim stopniu dotyczy ono stosowania miejscowego: kamica żółciowa; zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat. Opisane zagrożenia są związane z ogólnoustrojowym stosowaniem HTZ i w mniejszym stopniu dotyczą produktów leczniczych zawierających estrogen do stosowania dopochwowego, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie odpowiednim dla okresu pomenopauzalnego. Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika. Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących ogólnoustrojową HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku 50-54 lat stosujących HTZ przez 5 lat może wystąpić 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku 50-54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ. Badania WHI - dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ po 5 latach stosowania HTZ - szczegóły patrz ChPL. Stosowanie ogólnoustrojowej HTZ jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże, wyjściowe ryzyko wystąpienia udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem. Połączone badania WHI - dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego po 5 latach stosowania HTZ - szczegóły patrz ChPL.

Produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania dopochwowego, a zawarta w nim dawka estradiolu jest bardzo mała. Dlatego przedawkowanie jest mało prawdopodobne, ale gdyby jednak doszło do przedawkowania, należy zastosować leczenie objawowe.

Substancja czynna, syntetyczny 17β-estradiol jest identyczny pod względem chemicznym i biologicznym z ludzkim endogennym estradiolem. Endogenny 17β-estradiol wpływa na rozwój i zachowanie pierwszo- i drugorzędowych żeńskich cech płciowych. Działanie biologiczne 17β-estradiolu odbywa się za pośrednictwem szeregu swoistych receptorów estrogenowych. Kompleks receptor-hormon steroidowy przyłącza się do komórkowego DNA i indukuje syntezę specyficznych białek. Dojrzewanie komórek nabłonka pochwy jest zależne od estrogenów. Estrogeny powodują zwiększenie liczby komórek w warstwie powierzchownej i pośredniej oraz zmniejszenie liczby komórek warstwy podstawnej w wymazie z pochwy. Estrogeny utrzymują pH w pochwie na prawidłowym poziomie (4,5) co zapewnia prawidłową florę bakteryjną pochwy.

1 tabl. dopochwowa zawiera 10 µg estradiolu w postaci estradiolu półwodnego.