Preparat jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z rakiem piersi, u których nowotwór wykazuje nadekspresję receptora HER2 (ErbB2): w skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, z progresją choroby po wcześniejszym leczeniu, które musi zawierać antracykliny i taksany oraz po leczeniu trastuzumabem raka piersi z przerzutami; w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór nie wykazuje ekspresji receptorów dla hormonów, z progresją choroby po uprzednim leczeniu trastuzumabem z chemioterapią; w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy u pacjentek po menopauzie z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazuje ekspresję receptorów dla hormonów i u których nie jest planowane aktualnie zastosowanie chemioterapii. Pacjentki uczestniczące w badaniu rejestracyjnym nie były uprzednio leczone trastuzumabem lub inhibitorem aromatazy. Nie ma danych o skuteczności tego leczenia skojarzonego w porównaniu do leczenia trastuzumabem w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy w tej populacji pacjentów.

Leczenie lapatynibem może być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Nowotwory z nadekspresją receptora ErbB2 identyfikowane są na podstawie wyników badań IHC³⁺, lub IHC²⁺ i amplifikacji genu lub samej amplifikacji genu. Amplifikację genu należy oznaczać za pomocą odpowiednio walidowanych testów. Lapatynib jest stosowany w skojarzeniu z kapecytabiną. Zalecana dawka lapatynibu to 1250 mg (tj. 5 tabl.) raz/dobę, w leczeniu ciągłym. Dawki dobowej nie należy dzielić. Lapatynib należy przyjmować co najmniej godzinę przed jedzeniem lub co najmniej godzinę po jedzeniu. Aby zminimalizować zmienność u danego pacjenta, lapatynib należy przyjmować o stałej porze względem posiłku, np. zawsze przed posiłkiem. W przypadku pominięcia dawki nie należy jej uzupełniać, należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Zalecana dawka kapecytabiny to 2000 mg/m² pc./dobę, przyjmowane w 2 dawkach podzielonych co 12 h, w dniach 1-14 w cyklach 21 dniowych. Kapecytabinę należy przyjmować z jedzeniem lub w ciągu 30 min. po jedzeniu. Opóźnienie podania dawki i zmniejszenie dawki. Zaburzenia serca. Należy zaprzestać stosowania lapatynibu w przypadku wystąpienia objawów zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. LVEF) 3. stopnia lub większego według klasyfikacji National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) lub jeśli LVEF zmniejszy się do poziomu poniżej dolnej granicy przyjętej normy. Można rozpocząć ponowne stosowanie lapatynibu w zmniejszonej dawce (1000 mg/dobę) po upływie co najmniej 2 tyg., pod warunkiem, że wartość LVEF powróci do normy i u pacjenta nie będzie objawów klinicznych zmniejszenia frakcji. Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc. Należy przerwać stosowanie lapatynibu w przypadku wystąpienia objawów płucnych 3. stopnia lub większego według klasyfikacji NCI CTCAE. Inne toksyczności. Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania lapatynibu w przypadku wystąpienia objawów toksyczności 2. stopnia lub większego według klasyfikacji NCI CTCAE. Ponowne stosowanie w dawce 1250 mg/dobę można rozpocząć, kiedy objawy toksyczności zmniejszają się do stopnia 1. lub poniżej. Jeśli objawy toksyczności pojawiają się ponownie należy zastosować lapatynib w mniejszej dawce (1000 mg/dobę). Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi opóźnienia podania dawki i modyfikacji dawki kapecytabiny. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma potrzeby modyfikacji dawek leku u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie ma doświadczenia ze stosowaniem lapatynibu w tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby. Jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy przerwać stosowanie lapatynibu i nie należy stosować go ponownie. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania lapatynibu u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększoną ekspozycję na produkt leczniczy. Nie ma wystarczających danych pozwalających na ustalenie zaleceń dotyczących modyfikacji dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Pacjenci w podeszłym wieku. Dane dotyczące stosowania lapatynibu u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone.

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą „dopuszczenia warunkowego”. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych (EMEA) dokona przeglądu nowych informacji o produkcie raz do roku i uzupełni ChPL, jeśli to będzie konieczne.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Podczas leczenia skojarzonego lapatynibem i kapecytabiną należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi przeciwwskazań i bezpieczeństwa stosowania kapecytabiny.

Istnieją doniesienia o zmniejszeniu frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) w czasie stosowania lapatynibu. Nie oceniano stosowania lapatynibu u pacjentów z objawową niewydolnością krążenia. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu u pacjentów ze schorzeniami, które mogą pogarszać czynność lewej komory (dotyczy to również jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi, mogącymi mieć działanie kardiotoksyczne). Należy przeprowadzić ocenę czynności serca, w tym ocenę LVEF u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem, aby upewnić się, że wartości LVEF mieszczą się w granicach przyjętej normy. Podczas leczenia produktem należy kontrolować LVEF, aby upewnić się, że nie następuje zmniejszenie LVEF poniżej akceptowalnego poziomu. W niektórych przypadkach, zmniejszenie LVEF może być znaczne i może prowadzić do niewydolności krążenia. Istnieją doniesienia o przypadkach śmiertelnych, związek przyczynowoskutkowy zgonu z leczeniem nie jest pewny. Nie przeprowadzono badania poświęconego ocenie potencjalnego wpływu lapatynibu na wydłużenie odstępu QT.W niekontrolowanym placebo, otwartym badaniu, mającym na celu ustalenie dawki, przeprowadzonym w grupie pacjentów z zaawansowanym nowotworem obserwowano niewielkie, zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc, w związku z tym nie można wykluczyć tego typu wpływu na odstęp QT. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu u pacjentów w stanie, któremu może towarzyszyć wydłużenie odstępu QT (włączając w to hipokaliemię, hipomagnezemię, zespół wrodzonego wydłużonego odstępu QT, lub w przypadku jednoczesnego stosowania z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT). Należy skorygować hipokaliemię lub hipomagnezemię przed rozpoczęciem leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia produktem i w trakcie jego trwania należy rozważyć wykonanie badania elektrokardiograficznego z pomiarem odstępu QT. Istnieją doniesienia o toksyczności płucnej w trakcie stosowania lapatynibu, w tym śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease) i zapalenia płuc. Należy obserwować pacjentów czy nie występują objawy toksyczności płucnej (duszność, kaszel, gorączka) i przerwać leczenie u pacjentów, u których wystąpią objawy 3. stopnia lub większego wg NCI CTCAE. Toksyczność płucna może być ciężka i prowadzić do niewydolności oddechowej. Istnieją doniesienia o przypadkach śmiertelnych, ich związek przyczynowo-skutkowy z leczeniem jest niepewny. W czasie stosowania produktu odnotowano występowanie hepatotoksyczności, w rzadkich przypadkach zakończone zgonem. Hepatotoksyczność może wystąpić w ciągu kilku dni lub m-cy od rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o możliwym działaniu hepatotoksycznym. Należy monitorować czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa) przed rozpoczęciem leczenia i w miesięcznych odstępach czasu w trakcie terapii lub tak często jak to jest klinicznie wskazane. Jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy przerwać stosowanie produktu i nie należy stosować go ponownie. U pacjentów będących nosicielami alleli HLA DQA1*02:01 i DRB1*07:01 występuje zwiększone ryzyko hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem produktu. W dużym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem produktu w monoterapii (n=1194), skumulowana częstość występowania ciężkich uszkodzeń wątroby (ALT >5 razy górna granica normy, stopień 3 wg NCI CTCAE) po 1 roku stosowania wyniosła w sumie 2,8%. Częstość skumulowana u nosicieli alleli DQA1*02:01 i DRB1*07:01 wyniosła 10,3%, a u pacjentów nie będących nosicielami tych alleli wyniosła 0,5%. Nosicielstwo alleli HLA zwiększających ryzyko hepatotoksyczności jest częste (15-25%) w populacjach kaukaskiej, azjatyckiej, afrykańskiej i latynoskiej, ale rzadsza (1%) w populacji japońskiej. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Podczas stosowania produktu donoszono o występowaniu biegunki, w tym biegunki o ciężkim przebiegu. Na początku leczenia u pacjentów należy ocenić częstość oddawania stolca i inne objawy (takie jak gorączka, bolesne skurcze, nudności, wymioty, zawroty głowy, pragnienie), aby móc zaobserwować zmiany w trakcie leczenia, co może pomóc zidentyfikować pacjentów, u których ryzyko biegunki jest większe. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich zmian częstości oddawania stolca. Istotne jest wczesne zastosowanie leków przeciwbiegunkowych w celu opanowania biegunki. W przypadku biegunki o ciężkim przebiegu może być konieczne podanie doustne bądź dożylne elektrolitów i płynów oraz przerwanie lub zaprzestanie leczenia produktem. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na lapatynib. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na lapatynib. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia produktem. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu i podawanych doustnie produktów leczniczych z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu i produktów leczniczych z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP2C8. Należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających pH soku żołądkowego, ponieważ może zmniejszyć się rozpuszczalność i wchłanianie lapatynibu.

Lapatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A. U zdrowych ochotników otrzymujących ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, w dawce 200 mg 2x/dobę, przez 7 dni, systemowa ekspozycja na lapatynib (100 mg/dobę) zwiększyła się o około 3,6 razy, a T_0,5 zwiększył się 1,7 razy. Należy unikać jednoczesnego podawania lapatynibu i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania lapatynibu i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, i należy uważnie obserwować czy nie występują kliniczne objawy niepożądane. U zdrowych ochotników otrzymujących karbamazepinę, induktor CYP3A4, w dawce 100 mg 2x/dobę przez 3 dni i 200 mg 2x/dobę przez 17 dni systemowa ekspozycja na lapatynib zmniejszyła się o około 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynibu i induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina lub ziele dziurawca). Lapatynib jest substratem dla białek transportowych Pgp i BCRP. Inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, chinidyna, werapamil, cyklosporyna, erytromycyna) i induktory (ryfampicyna, ziele dziurawca) tych białek mogą zmieniać ekspozycję i/lub dystrybucję lapatynibu. Rozpuszczalność lapatynibu jest zależna od pH. Należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających pH soku żołądkowego, ponieważ może zmniejszyć się rozpuszczalność i wchłanianie lapatynibu. Lapatynib hamuje CYP3A4 i CYP2C8 in vitro w stężeniach uzyskiwanych w warunkach klinicznych. Należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynibu i produktów leczniczych z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP3A4 (np. cyzapryd, pimozyd, chinidyna) lub CYP2C8 (np. repaglinid). Jeśli lapatynib jest stosowany w skojarzeniu z paklitakselem (175 mg/m² pc. co 3 tyg.) może jednocześnie wystąpić ciężka neutropenia i biegunka. To nakazuje monitorowanie i wczesne leczenie biegunki. Lapatynib hamuje białka transportowe Pgp, BCRP i OATP1B1 in vitro. Kliniczne znaczenie tego efektu nie było oceniane. Nie można wykluczyć, że lapatynib może wpływać na farmakokinetykę substratów Pgp (np. digoksyna), BCRP (np. topotekan) i OATP1B1 (rozuwastatyna). Skojarzone stosowanie lapatynibu z kapecytabiną lub trastuzumabem nie zmienia w znaczący sposób farmakokinetyki tych leków (w tym metabolitów kapecytabiny) ani lapatynibu. Biodostępność lapatynibu jest większa do ok. 4 x w obecności jedzenia, zależnie np. od zawartości tłuszczu w posiłku. Ponadto, w zależności od rodzaju pożywienia biodostępność jest w przybliżeniu 2-3 x większa, gdy lapatynib jest przyjmowany 1 h po posiłku w porównaniu do przyjmowania 1 h przed 1. posiłkiem danego dnia. Sok grejpfrutowy może hamować CYP3A4 w ścianie jelita i zwiększać biodostępność lapatynibu, i dlatego należy go unikać podczas leczenia produktem.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lapatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Lapatynibu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję i unikać zajścia w ciąże w trakcie leczenia lapatynibem. Bezpieczeństwo stosowania lapatynibu w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo czy lapatynib przenika do ludzkiego mleka. U szczurów obserwowano opóźnienie wzrostu, w przypadku ekspozycji młodych na lapatynib poprzez mleko matki. Należy przerwać karmienie piersią, jeśli kobieta jest leczona lapatynibem.

Bezpieczeństwo stosowania lapatynibu oceniano w monoterapii i w terapii skojarzonej z innymi rodzajami chemioterapii, w leczeniu różnego typu nowotworów, włączając w to pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną. Najczęstsze objawy niepożądane (>25%) podczas leczenia lapatynibem z kapecytabiną związane były z zaburzeniami żołądka i jelit (biegunka, nudności i wymioty) oraz skórnymi (zespół dłoniowo-podeszwowy (ang. palmar-plantar erythrodysesthesia - PPE) i wysypka). Częstość występowania zespołu dłoniowo-podeszwowego była podobna w obu grupach pacjentów, zarówno otrzymujących lapatynib w skojarzeniu kapecytabiną, jak i otrzymujących samą kapecytabinę. Biegunka była najczęstszym objawem niepożądanym powodującym przerwanie leczenia i miało to miejsce z podobną częstością w obu grupach pacjentów (lapatynib plus kapecytabina: 5%, kapecytabina: 3%). Następujące objawy niepożądane zostały zgłoszone jako związane ze stosowaniem lapatynibu: Zaburzenia serca: (często) zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, która może prowadzić do odwodnienia; nudności; wymioty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka - w tym Dermatitis acneiformis. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) anoreksja. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) hiperbilirubinemia, hepatotoksyczność. Następujące objawy niepożądane zostały zgłoszone jako związane ze stosowaniem lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną, i występujące z różnicą częstości większą niż 5% w porównaniu ze stosowaniem samej kapecytabiny. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) dyspepsja. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) suchość skóry. Następujące objawy niepożądane zostały zgłoszone jako związane ze stosowaniem lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną, ale występujące z podobną częstością w porównaniu do stosowania samej kapecytabiny. Zaburzenia układu nerwowego: (często) bóle głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, zaparcia, bóle brzucha. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) zespół dłoniowo-podeszwowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle kończyn, ból pleców. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zapalenie śluzówek. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Zmniejszenie fakcji wyrzutowej lewej komory stwierdzono u około 1% pacjentów otrzymujących lapatynib i było ono bezobjawowe w ponad 90% przypadków. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory przemijało lub zmniejszało się w ponad 60% przypadków po przerwaniu leczenia lapatynibem. Objawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory obserwowano u około 0,1% pacjentów otrzymujących lapatynib w monoterapii. Obserwowane objawy obejmują: duszność, niewydolność serca i kołatanie serca. We wszystkich przypadkach objawy ustąpiły wkrótce po przerwaniu leczenia lapatynibem. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory obserwowano u 2,5% pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną, w porównaniu z 1% u pacjentów otrzymujących samą kapecytabinę. Biegunka wystąpiła u około 65% pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną. W większości przypadków biegunka była stopnia 1. lub 2. i nie była przyczyną przerwania terapii lapatynibem. Wczesne zastosowanie leków przeciwbiegunkowych wpływa korzystnie na przebieg biegunki. Wysypkę stwierdzono u około 28% pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną. Wysypka miała zazwyczaj niewielki stopień nasilenia i nie powodowała przerwania terapii lapatynibem.

Nie ma znanej odtrutki przeciwko zahamowaniu fosforylacji tyrozyny receptorów EGFR (ErbB1) i/lub ErbB2 (HER2). Maks. dawka doustna lapatynibu, która była podawana w badaniach klinicznych wynosiła 1800 mg/dobę. Istnieje doniesienie o jednym pacjencie, który przyjmował 3000 mg lapatynibu przez 10 dni, u którego wystąpiła biegunka stopnia 3. i wymioty w dniu 10. Objawy ustąpiły po dożylnym uzupełnieniu płynów i przerwaniu leczenia lapatynibem i letrozolem. Lapatynib jest w niewielkim stopniu wydzielany przez nerki i silnie wiąże się z białkami osocza, dlatego hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększania eliminacji lapatynibu.

Lapatynib, 4-anilinochinazolina, jest inhibitorem wewnątrzkomórkowych domen kinazy tyrozynowej obydwu receptorów EGFR (ErbB1) i ErbB2 (HER2) (szacowane wartości Ki^app 3nM i 13nM, odpowiednio) z powolnym wskaźnikiem uwalniania receptorów (T_0,5 większy niż lub równy 300 minut). Lapatynib hamuje wzrost komórek kontrolowany przez receptory ErbB w badaniach in vitro i w różnych modelach zwierzęcych. Hamujący wpływ lapatynibu na wzrost komórek oceniany był w liniach komórkowych kondycjonowanych za pomocą trastuzumabu. Lapatynib zachowywał znaczącą aktywność wobec linii komórkowych raka piersi wyselekcjonowanych ze względu na ich długotrwały wzrost in vitro w medium zawierającym trastuzumab.

1 tabl. powl. zawiera jednowodny ditozylan lapatynibu, w ilości odpowiadającej 250 mg lapatynibu.