Leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (ang. RCC), u których występują co najmniej 3 z 6 prognostycznych czynników ryzyka. Leczenie dorosłych pacjentów z nawracającym i/lub opornym chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. MCL).

Lek musi być podawany pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Ok. 30 min. przed rozpoczęciem podania każdej dawki temsyrolimusu pacjenci powinni otrzymać dożylnie difenhydraminę w dawce 25-50 mg (lub podobny produkt przeciwhistaminowy). Leczenie produktem należy kontynuować dopóki pacjent nie przestanie odnosić korzyści klinicznych z leczenia lub dopóki nie wystąpi groźna toksyczność. Rak nerkowokomórkowy. Zalecana dawka produktu w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym wynosi 25 mg we wlewie trwającym 30-60 min raz/tydz. W przypadku podejrzewania wystąpienia reakcji niepożądanych może zaistnieć potrzeba tymczasowego przerwania i/lub zmniejszenia dawki temsyrolimusu. Jeśli podejrzewana reakcja niepożądana nie daje się opanować poprzez opóźnianie dawek produktu, wtedy dawka temsyrolimusu może być zmniejszana o 5 mg/tydz. Chłoniak z komórek płaszcza. Zalecana dawka produktu w chłoniaku z komórek płaszcza wynosi 175 mg we wlewie trwającym 30-60 min. raz/tydz., przez 3 tyg. Następnie tyg. dawka to 75 mg, podawane we wlewie trwającym 30-60 min. Podawanie dawki początkowej 175 mg wiązało się ze znacznym zwiększeniem liczby działań niepożądanych i wymagało zmniejszenia dawki i/lub opóźnienia podawania dawek leku u większości pacjentów. Wpływ zastosowania dawki początkowej 175 mg na skuteczność leczenia nie jest obecnie znany. W przypadku podejrzewania wystąpienia reakcji niepożądanych może zaistnieć potrzeba tymczasowego przerwania i/lub zmniejszenia dawki temsyrolimusu (patrz niżej). Jeśli podejrzewana reakcja niepożądana nie daje się opanować poprzez opóźnianie dawek produktu i/lub zastosowanie optymalnej terapii, wtedy dawka temsyrolimusu powinna być zmniejszana zgodnie z wartościami podanymi poniżej. Stopnie redukcji dawki. Stopień redukcji dawki -1: dawka początkowa 175 mg: 75 mg; dawka podtrzymująca 75 mg: 50 mg. Stopień redukcji dawki -2: dawka początkowa 175 mg: 50 mg; dawka podtrzymująca 75 mg: 25 mg (w badaniu klinicznym MCL dopuszczalna redukcja dawki u pacjenta wynosiła do 2 stopni). Modyfikacja dawek temsyrolimusu na podstawie tyg. liczby ANC i płytek krwi. ANC ≥1,0 x 10⁹/l, płytki krwi ≥50 x 10⁹/l: 100% dawki należnej temsyrolimusu. ANC <1,0 x 10⁹/l, płytki krwi <50 x 10⁹/l: wstrzymanie leczenia (po powrocie parametrów do poziomu: ANC ≥1,0 x 10⁹/l (1000 komórek/mm³) i płytek krwi ≥50 x 10⁹/l (50 000 płytek/mm³) należy zredukować stosowaną dawkę o 1 stopień; jeśli mimo to u pacjenta dochodzi do spadku wartości parametrów poniżej założonych wartości: ANC >1,0 x 10⁹/l i płytek krwi >50 x 10⁹/l, to wtedy kolejną, jeszcze niższą dawkę należy podać dopiero, gdy powyższe parametry wrócą do wartości docelowych). Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest konieczne specjalne dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się dostosowywania dawki temsyrolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się dostosowywania dawki temsyrolimusu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka temsyrolimusu podawana dożylnie u pacjentów z wyjściową liczbą płytek ≥100 x 10⁹/l wynosi 10 mg we wlewie trwającym 30-60 min raz/tydz. Dzieci i młodzież. Stosowanie temsyrolimusu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: leczenie raka nerkowokomórkowego i chłoniaka z komórek płaszcza. W oparciu o dostępne dane, temsyrolimusu nie należy stosować u dzieci i młodzieży w leczeniu nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma), mięsaka prążkowanokomórkowego i glejaka o wysokim stopniu złośliwości ze względu na zastrzeżenia dotyczące skuteczności.

Lek musi być podawany w dożylnej inf. Aby uzyskać stężenie temsyrolimusu 10 mg/ml, należy fiol. konc. najpierw rozcieńczyć w 1,8 ml rozcieńczalnika pobranego z dołączonej fiol. Należy pobrać wymaganą ilość mieszaniny temsyrolimusu-rozcieńczalnika (10 mg/ml) i szybko wstrzyknąć do roztw. chlorku sodu do wstrzyk. 9 mg/ml (0,9%).

Nadwrażliwość na temsyrolimus, jego metabolity (w tym syrolimus), polisorbat 80 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu. Nie zaleca się stosowania temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Częstość i stopień ciężkości zdarzeń niepożądanych jest zależny od wielkości stosowanej dawki. Pacjentów otrzymujących dawkę początkową 175 mg/tydz. w leczeniu MCL należy uważnie monitorować, aby podjąć decyzję o konieczności zmniejszenia lub opóźnienia podania kolejnej dawki produktu. Nie zaleca się stosowania temsyrolimusu u dzieci i młodzieży. Na podstawie badań 3 fazy, dotyczących raka nerkowokomórkowego stwierdzono, że pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) mogą być bardziej podatni na pewne reakcje niepożądane, takie jak obrzęk, biegunkę i zapalenie płuc. Na podstawie badania 3 fazy, dotyczącego chłoniaka z komórek płaszcza stwierdzono, że pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) mogą być bardziej podatni na pewne reakcje niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, niepokój, depresja, bezsenność, duszność, leukopenia, limfopenia, ból mięśniowy, ból stawów, utrata smaku, zawroty głowy, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i katar. W związku z tym, że temsyrolimus jest w niewielkim stopniu wydalany przez nerki, badania na pacjentach z różnymi zaburzeniami czynności nerek nie zostały przeprowadzone. Nie badano stosowania produktu u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i/lub wcześniejszą niewydolnością nerek otrzymujących produkt, obserwowano przypadki niewydolności nerek. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metabolizm temsyrolimusu zachodzi głównie w wątrobie. W otwartym badaniu klinicznym 1 fazy z eskalacją dawek u 110 pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym i prawidłową lub zaburzoną czynnością wątroby, stężenie temsyrolimusu i jego metabolitu syrolimusu było zwiększone u pacjentów ze zwiększonym stężeniem AspAT lub bilirubiny. Przed rozpoczęciem podawania temsyrolimusu oraz okresowo w trakcie leczenia zaleca się oznaczanie stężenia AspAT i bilirubiny. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń śmiertelnych. Przypadki zgonu obejmowały również te wynikające z progresji choroby; jednakże związek przyczynowy nie może być wykluczony. W oparciu o dane z badania 1 fazy, nie zaleca się dostosowywania dawek temsyrolimusu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i z wyjściową liczbą płytek ≥100 x 10⁹/l oraz łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające 3 x GGN i jakakolwiek nieprawidłowość aktywności AspAT lub zdefiniowana jako A lub B w skali Child-Pugh). W przypadku pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające ponad 3 x GGN i jakakolwiek nieprawidłowość aktywności AspAT lub zdefiniowana jako C w skali Child-Pugh) zalecana dawka temsyrolimusu podawana dożylnie u pacjentów z wyjściową liczbą płytek ≥100 x 10⁹/l wynosi 10 mg we wlewie trwającym 30-60 min raz/tydz. Pacjenci z nowotworami w obrębie OUN (pierwotne nowotwory OUN lub przerzuty) i/lub pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo mogą charakteryzować się zwiększonym ryzykiem krwawienia śródczaszkowego (w tym ze skutkiem śmiertelnym) w trakcie leczenia temsyrolimusem. Małopłytkowość i/lub neutropenia stopnia 3. i 4. zostały zaobserwowane w ramach badania klinicznego MCL. U pacjentów przyjmujących temsyrolimus i mających małopłytkowość może występować zwiększone ryzyko krwawienia, włączając krwawienie z nosa. Natomiast u pacjentów z graniczną neutropenią występuje zwiększone ryzyko gorączki neutropenicznej. U pacjentów może wystąpić osłabienie układu odpornościowego; należy ich uważnie obserwować w kierunku wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Wśród pacjentów przyjmujących temsyrolimus w dawce 175 mg/tydz. w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza liczba zakażeń (włączając zakażenia stopnia 3. i 4.) była istotnie wyższa w porównaniu z pacjentami otrzymującymi mniejsze dawki lub standardową chemioterapię. U niektórych pacjentów przyjmujących równocześnie temsyrolimus i interferon-α obserwowano przypadki zaćmy. Z podawaniem temsyrolimusu wiązało się występowanie reakcji nadwrażliwości i/lub reakcji w trakcie wlewu (w tym reakcje zagrażające życiu i rzadkie reakcje prowadzące do zgonu), obejmujących i nie ograniczających się do uderzeń gorąca, bólu w klatce piersiowej, duszności, niedociśnienia tętniczego, bezdechu, utraty przytomności, reakcji nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych. Reakcje te mogą wystąpić bardzo wcześnie w trakcie 1-szego wlewu, ale mogą również wystąpić podczas kolejnych wlewów. Należy obserwować pacjentów od rozpoczęcia wlewu oraz zapewnić dostęp do odpowiedniej aparatury ratującej życie. Wlew produktu należy przerwać i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne, u wszystkich pacjentów, u których wystąpią ciężkie reakcje w trakcie wlewu. Przed podjęciem decyzji o kontynuacji podawania temsyrolimusu pacjentom, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu reakcje, należy dokonać oceny ryzyka do korzyści. Jeśli pomimo zastosowania premedykacji w trakcie wlewu produktu u pacjenta rozwinie się reakcja nadwrażliwości, wlew powinien zostać przerwany, a pacjent poddany obserwacji przez okres co najmniej 30-60 min (w zależności od stopnia ciężkości reakcji). Na podstawie decyzji lekarza, podawanie produktu może zostać wznowione, po podaniu antagonisty receptora H₁ (difenhydramina lub podobny produkt antyhistaminowy), i antagonisty receptora H₂ (famotydyna 20 mg dożylnie lub ranitydyna 50 mg dożylnie) ok. 30 min. przed wznowieniem wlewu produktu. Można rozważyć podanie kortykosteroidów; jednakże skuteczność leczenia kortykosteroidami nie została w tym przypadku ustalona. Wlew może być wznowiony ze zmniejszoną prędkością podawania (do 60 min) i powinien zostać zakończony w ciągu 6 h od momentu, w którym produkt dodano po raz 1. do roztw. chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). Przed rozpoczęciem dożylnego wlewu temsyrolimusu zalecane jest podanie pacjentom produktu antyhistaminowego H₁, należy więc zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na produkty antyhistaminowe lub u pacjentów, którzy nie mogą przyjmować produktów antyhistaminowych z innych powodów natury medycznej. Z doustnym podawaniem syrolimusu wiązało się występowanie reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i/lub rzekomoanafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry oraz alergicznego zapalenia naczyń. Należy informować pacjentów, że leczenie produktem może wiązać się ze zwiększeniem stężenia glukozy we krwi u pacjentów chorych na cukrzycę, jak i u pacjentów bez tej choroby. W ramach badania klinicznego RCC fazy 3, dotyczącego raka nerkowokomórkowego, u 26% pacjentów zgłoszono hiperglikemię jako działanie niepożądane. W ramach badania klinicznego MCL fazy 3, dotyczącego raka chłoniaka z komórek płaszcza, u 11% pacjentów jako działanie niepożądane zgłaszano hiperglikemię. Fakt ten może stwarzać potrzebę zwiększenia dawki lub włączenia leczenia insuliną i/lub substancjami hipoglikemizującymi. Należy zalecić pacjentom zgłaszanie przypadków wzmożonego pragnienia lub zwiększenia objętości i częstości oddawanego moczu. Wśród pacjentów przyjmujących dożylnie raz/tydz. produkt zgłaszano przypadki niespecyficznego śródmiąższowego zapalenia płuc, prowadzące również do zgonów. U niektórych z tych pacjentów choroba miała przebieg bezobjawowy lub z min. objawami i została wykryta przy użyciu tomografii komputerowej lub prześwietlenia klatki piersiowej. Inni pacjenci zgłaszali się z objawami takimi, jak duszność, kaszel czy gorączka. W przypadku niektórych pacjentów wymagane było odstawienie produktu lub zastosowanie leczenia kortykosteroidami i/lub antybiotykami, natomiast część pacjentów kontynuowała leczenie bez konieczności dodatkowych interwencji. Przed rozpoczęciem leczenia produktem zaleca się, aby pacjenci byli poddani ocenie radiograficznej tj. tomografia komputerowa płuc lub prześwietlenie klatki piersiowej. Można rozważyć okresowe badania kontrolne. Zaleca się, aby pacjenci byli ściśle obserwowani w zakresie wystąpienia klinicznych objawów z układu oddechowego oraz należy poinformować pacjentów, żeby zgłaszali niezwłocznie wystąpienie lub nasilenie objawów z układu oddechowego. Jeżeli rozwiną się klinicznie znaczące objawy z układu oddechowego, należy rozważyć wstrzymanie podawania produktu do czasu ustąpienia tych objawów oraz poprawy objawów radiologicznych związanych z zapaleniem płuc. Można rozważyć zastosowanie leczenia empirycznego kortykosteroidami i/lub antybiotykami. Stosowanie produktu wiązało się ze zwiększeniem stężenia triglicerydów i cholesterolu w surowicy krwi. W badaniu klinicznym RCC 1 hiperlipidemię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane u 27% pacjentów. W badaniu klinicznym MCL hiperlipidemię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane u 9,3% pacjentów. W takich przypadkach wymagane jest włączenie leczenia lub zwiększenie dawki substancji obniżających stężenie lipidów. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem należy badać stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi. Stosowanie produktu wiązało się z nieprawidłowym procesem gojenia ran, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w okresie okołooperacyjnym. Równoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu powodowało toksyczność wymagającą ograniczenia dawki. Toksyczność wymagająca ograniczenia dawki (wysypka rumieniowa plamistogrudkowa stopnia 3. i/lub 4., dna i/lub zapalenie tkanki łącznej wymagające hospitalizacji) została stwierdzona u dwóch trzecich leczonych pacjentów z 1-szej kohorty w badaniu fazy 1, po dawkach 15 mg temsyrolimusu dożylnie/tydz. oraz 25 mg sunitynibu doustnie/dobę (w dniach 1-28, następnie 2-tyg. przerwa). U niektórych pacjentów, którzy równocześnie otrzymywali temsyrolimus i inhibitory ACE obserwowano reakcje typu obrzęku naczynioruchowego (w tym reakcje opóźnione, występujące 2 m-ce po rozpoczęciu leczenia). Substancje, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca są silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5 i mogą zmniejszać sumaryczną ekspozycję na aktywne cząsteczki - temsyrolimus i jego metabolit syrolimus. Dlatego też w przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym należy unikać ciągłego podawania ponad 5-7 dni z substancjami indukującymi cytochrom CYP3A4/5. W przypadku pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, należy unikać jednoczesnego podawania substancji indukujących CYP3A4/5, ze względu na większą dawkę temsyrolimusu. Substancje, takie jak inhibitory proteazy (nelfinawir, rytonawir), substancje przeciwgrzybicze (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol) i nefazodon są silnymi inhibitorami CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie aktywnych cząsteczek we krwi - temsyrolimusu i jego metabolitu syrolimusu. W związku z powyższym należy unikać równoczesnego stosowania z substancjami mogącymi silnie hamować cytochrom CYP3A4. Równoczesne leczenie substancjami o umiarkowanym hamowaniu cytochromu CYP3A4 (np. aprepitant, erytromycyna, flukonazol, werapamil, sok grejpfrutowy) powinno być przeprowadzone z zachowaniem należnej ostrożności wyłącznie u pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg, a w przypadku pacjentów otrzymujących dawki wyższe niż 25 mg należy go unikać. Należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych metod leczenia z wykorzystaniem substancji bez potencjału hamowania cytochromu CYP3A4. Substancje immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. Szczepienie w trakcie leczenia produktem może być mniej skuteczne. W trakcie leczenia produktem należy unikać stosowania żywych szczepionek. Przykładowe żywe szczepionki to szczepionki przeciwko: odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciwko polio, BCG, żółtej febrze, ospie wietrznej oraz przeciwko durowi brzusznemu TY21a. Po 1-szym rozcieńczeniu konc. produktu 30 mg rozcieńczalnikiem w objętości 1,8 ml, mieszanina konc.-rozcieńczalnik zawiera 35% obj. etanolu (alkohol), tj. do 0,693 g/dawkę 25 mg produktu, co odpowiada 17,6 ml piwa lub 7,3 ml wina na dawkę. Pacjenci przyjmujący większe dawki produktu 175 mg w początkowej terapii chłoniaka z komórek płaszcza mogą otrzymać do 4,85 g etanolu (co odpowiada 123 ml piwa lub 51 ml wina/dawkę). Podanie produktu jest szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową. Zawartość etanolu należy uwzględnić podczas stosowania produktu u kobiet w ciąży bądź też karmiących piersią, dzieci i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może zmieniać efekt działania innych produktów. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W oparciu o dostępne dane nie jest znany wpływ produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku pacjentów przyjmujących dożylnie większe dawki produktu 175 mg w leczeniu MCL, ilość etanolu w tym produkcie może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Równoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu powodowało toksyczność wymagającą ograniczenia dawki. Toksyczność wymagająca ograniczenia dawki (wysypka rumieniowa plamisto-grudkowa stopnia 3. i/lub 4., dna i/lub zapalenie tkanki łącznej wymagające hospitalizacji) została stwierdzona u dwóch trzecich leczonych pacjentów z 1. kohorty w badaniu fazy 1, po dawkach 15 mg temsyrolimusu dożylnie/tydz. oraz 25 mg sunitynibu doustnie/dobę (w dniach 1-28, następnie dwutygodniowa przerwa). U niektórych pacjentów, którzy równocześnie otrzymywali temsyrolimus i inhibitory ACE obserwowano reakcje typu obrzęku naczynioruchowego (w tym reakcje opóźnione, występujące 2 m-ce po rozpoczęciu leczenia). Jednoczesne podanie temsyrolimusu w dawce 5 mg i ketokonazolu - silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 nie miało istotnego wpływu na C_max i AUC temsyrolimusu, jednak AUC syrolimusu wzrosło 3,1-krotnie, zaś sumaryczne AUC_sum (dla temsyrolimusu + syrolimusu) wzrosło 2,3-krotnie w porównaniu z podawaniem samego temsyrolimusu. Nie ustalono wpływu na stężenie syrolimusu w postaci niezwiązanej, jednak oczekuje się, że będzie on większy niż wpływ na stężenia w krwi pełnej z uwagi na nasycalny charakter wiązania z krwinkami czerwonymi. Wpływ ten może być wyraźniejszy w przypadku dawki 25 mg. Dlatego substancje będące silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. nelfinawir, rytonawir, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, nefazodon) zwiększają stężenie syrolimusu w krwi. Należy unikać równoczesnego stosowania produktu z tymi substancjami. Jednoczesne leczenie z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, klarytromycyna, erytromycyna, aprepitant, amiodaron) powinno być podejmowane jedynie z zachowaniem należnej ostrożności w przypadku pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg, natomiast należy unikać go w przypadku pacjentów otrzymujących dawki większe niż 25 mg. U 23 zdrowych pacjentów stężenie dezypraminy - substratu cytochromu CYP2D6 - nie ulegało zmianie przy jednoczesnym podaniu 25 mg temsyrolimusu. Nie oczekuje się istotnych klinicznie efektów jednoczesnego podania temsyrolimusu z substancjami metabolizowanymi przez cytochrom CYP2D6 u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym. Natomiast wpływ temsyrolimusu w dawkach 175 mg i 75 mg na stężenie substancji metabolizowanych przez cytochromy CYP2D6 i 3A4 u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza nie został zbadany. Jednakże, na podstawie badań in vitro mikrosomów ludzkiej wątroby, stężenie w osoczu osiągane po podaniu dawki 175 mg temsyrolimusu może prowadzić do zahamowania CYP3A/4 lub CYP2D6. Dlatego 10 należy zachować ostrożność, stosując równocześnie temsyrolimus w dawce 175 mg z produktami metabolizowanymi przez CYP3A4/5 lub CYP2D6 oraz produktami o wąskim przedziale terapeutycznym. W badaniu in vitro temsyrolimus hamował transport substratów P-glikoproteiny (P-gp) z IC₅₀ wartości 2 µM. Nie badano skutku zahamowania P-glikoproteiny in vivo, ale średnie stężenia C_max temsyrolimusu wynosiły 2,6 µM w przypadku pacjentów z MCL otrzymujących dożylnie temsyrolimus w dawce 175 mg. Dlatego, kiedy temsyrolimus jest podawany z produktami leczniczymi będącymi substratami P-glikoproteiny (np. digoksyna, winkrystyna, kolchicyna i paklitaksel) należy prowadzić ścisłą obserwację w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem tych produktów leczniczych. Temsyrolimus był powiązany z wystąpieniem fosfolipidozy u szczurów. Fosfolipidozy nie obserwowano u myszy i małp leczonych temsyrolimusem, ani też u pacjentów leczonych temsyrolimusem. Mimo iż pacjenci przyjmujący temsyrolimus nie są zagrożeni wystąpieniem fosfolipidozy, istnieje możliwość, że równoczesne podawanie temsyrolimusu z innymi substancjami o właściwościach amfifilowych, np. amiodaron lub statyny, może spowodować wzrost ryzyka wystąpienia amfifilnej toksyczności płucnej.

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że nie jest wskazane zachodzenie w ciążę w trakcie przyjmowania produktu, gdyż nie jest znane ryzyko związane z możliwym narażeniem na działanie produktu we wczesnym okresie ciąży. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania temsyrolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcje. W badaniach rozrodczości zwierząt u szczurów i królików temsyrolimus powodował embrio-/fetotoksyczność przejawiające się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów (powiązane z opóźnionym procesem kostnienia szkieletu). Obserwowano działanie teratogenne (przepuklina pierścienia pępkowego) u królików. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że korzyść z zastosowania produktu u matki przewyższa ryzyko dla płodu. Nie wiadomo, czy temsyrolimus przenika do mleka ludzkiego. Nie badano przenikania temsyrolimusu do mleka u zwierząt, jednak syrolimus - główny metabolit temsyrolimusu - przenika do mleka karmiących samic szczurów. W trakcie leczenia należy zaprzestać karmienia piersią, ze względu na możliwość wystąpienia u niemowląt karmionych piersią działań niepożądanych związanych z temsyrolimusem. U samców szczurów zgłaszano przypadki zmniejszonej płodności i częściowo odwracalnego zmniejszenia ilości plemników w spermie.

Najcięższe działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu to reakcje nadwrażliwości i/lub reakcje w trakcie wlewu (w tym reakcje zagrażające życiu i rzadkie reakcje prowadzące do zgonu), hiperglikemia i/lub nietolerancja glukozy, zakażenia, śródmiąższowe choroby płuc (zapalenie płuc), hiperlipidemia, krwotok wewnątrzczaszkowy, niewydolność nerek, perforacja jelit, powikłania w gojeniu ran, małopłytkowość, neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna), zatorowość płucna. Działania niepożądane (wszystkich stopni) występujące u co najmniej 20% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i chłoniakiem z komórek płaszcza w badaniach rejestracyjnych obejmowały: niedokrwistość, nudności, wysypkę (w tym wysypkę, wysypkę świądową, wysypkę plamistogrudkową, wysypkę krostkową), zmniejszenie apetytu, obrzęk, astenię, zmęczenie, małopłytkowość, biegunkę, gorączkę, krwawienie z nosa, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, wymioty, hiperglikemię, hipercholesterolemię, zaburzenia smaku, świąd, kaszel, zakażenie, zapalenie płuc, duszność. Zaobserwowano przypadki zaćmy u niektórych pacjentów otrzymujących równocześnie temsyrolimus i interferon-α. W oparciu o wyniki badań 3 fazy, u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia niektórych działań niepożądanych, w tym obrzęku twarzy, zapalenia płuc, wysięku opłucnowego, niepokoju, depresji, bezsenności, duszności, leukopenii, limfopenii, bólu mięśni, bólu stawów, braku smaku, zawrotów głowy, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenia śluzówki i nieżytu nosa. Ciężkie działania niepożądane, które obserwowano w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, ale które nie wystąpiły w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza obejmują anafilaksję, zaburzenia gojenia ran, niewydolność nerek ze skutkiem śmiertelnym i zator w płucach. Ciężkie działania niepożądane, które obserwowano w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, ale które nie wystąpiły w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym obejmują małopłytkowość i neutropenię (w tym gorączkę neutropeniczną). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia bakteryjne i wirusowe (w tym zakażenie, zakażenie wirusowe, zapalenie tkanki łącznej, półpasiec, opryszczka ust, grypa, zakażenie Herpes simplex, półpasiec oczny, zakażenie wirusem Herpes, zakażenie bakteryjne, zapalenie oskrzeli, ropień, zakażenie ran, zakażenia ran pooperacyjnych, zapalenie płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc); (często) posocznica (w tym wstrząs septyczny); kandydoza (w tym jamy ustnej i odbytu) oraz zakażenia grzybicze i/lub grzybicze zakażenia skóry, zakażenie dróg moczowych (w tym torbiele), zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie gardła, zapalenie zatok, nieżyt nosa, zapalenie mieszków włosowych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość; (często) leukopenia, limfopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje nadwrażliwości i/lub nadwrażliwość na lek. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hiperglikemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, zmniejszony apetyt, hipokaliemia; (często) cukrzyca, odwodnienie, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperlipidemia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) depresja, niepokój. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zaburzenia smaku, ból głowy; (często) zawroty głowy, parestezja, brak smaku; (niezbyt często) krwotok wewnątrzczaszkowy, senność. Zaburzenia oka: (często) zapalenie spojówki (w tym zapalenie spojówki, zaburzenia łzawienia); (niezbyt często) krwotok oczny. Zaburzenia serca: (niezbyt często) wysięk osierdziowy. Zaburzenia naczyniowe: (często) żylna choroba zatorowo-zakrzepowa (w tym zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żył), zakrzepowe zapalenie żył, nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, krwawienia z nosa, kaszel; (często) zapalenie płuca, śródmiąższowe zapalenie, wysięk opłucnowy; (niezbyt często) zator płucny. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, biegunka, zapalenie jamy ustnej, wymioty, zaparcie, ból brzucha; (często) krwotok z układu pokarmowego (w tym z odbytu, z odbytnicy, z hemoroidów, z warg i z jamy ustnej, krwawienie z dziąseł), zapalenie żołądka, dysfagia, wzdęcie brzucha, aftowe zapalenie jamy ustnej, ból w jamie ustnej, zapalenie dziąseł; (niezbyt często) perforacja jelit i/lub dwunastnicy. Zaburzenia skóry: (bardzo często) wysypka (w tym wysypka, wysypka ze świądem, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka uogólniona, wysypka krostkowa, wysypka grudkowa), świąd (w tym świąd uogólniony), suchość skóry; (często) zapalenie skóry, złuszczająca się wysypka, trądzik, zaburzenia paznokci, siniak, wybroczyny. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, ból pleców; (często) ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, obrzęk (w tym obrzęk uogólniony, obrzęk twarzy, obrzęk obwodowy, obrzęk moszny, obrzęk narządów płciowych), astenia, zapalenie śluzówki, gorączka, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej; (niezbyt często) zaburzenia gojenia ran. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększone stężenie kreatyniny we krwi; (często) zwiększona aktywność AspAT/AlAT. Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcje typu obrzęk naczynioworuchowy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (nieznana) zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (nieznana) rabdomioliza. U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie temsyrolimus i inhibitory ACE obserwowano występowanie reakcji typu obrzęk naczynioworuchowy. W badaniu 1/2 fazy, 71 pacjentom (59 pacjentom w wieku 1-17 lat oraz 12 pacjentom w wieku 18-21 lat) podawano temsyrolimus w dawkach od 10 mg/ m² pc. do 150 mg/ m² pc. Działania niepożądane zgłaszane przez największy odsetek pacjentów obejmowały zdarzenia hematologiczne (niedokrwistość, leukopenię, neutropenię i małopłytkowość), metaboliczne (hipercholesterolemię, hiperlipidemię, hiperglikemię, zwiększenie aktywności AspAT i AlAT) w surowicy) oraz ze strony przewodu pokarmowego (zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, nudności i wymioty).

Nie istnieje specyficzny sposób leczenia przedawkowania produktu podawanego dożylnie. Podczas gdy produkt był w bezpieczny sposób podawany pacjentom z rakiem nerki w powtarzających się dawkach dożylnych temsyrolimusu sięgających 220 mg/m² pc., to u jednego pacjenta z chłoniakiem z komórek płaszcza dwukrotne podanie produktU w dawce 330 mg/tydz. spowodowało krwawienie z odbytnicy stopnia 3. oraz biegunkę stopnia 2.

Temsyrolimus jest selektywnym inhibitorem kinazy ssaków mTOR. Temsyrolimus wiąże wewnątrzkomórkowe białko (FKBP-12), zaś powstały w ten sposób kompleks wiąże i hamuje aktywność kinazy mTOR, kontrolującej podział komórek. In vitro, przy wysokim stężeniu (10-20 µM) i nieobecności FKBP-12 temsyrolimus może wiązać i hamować mTOR. Zaobserwowano dwufazową odpowiedź na dawkę hamowania wzrostu komórek. Wysokie stężenie powoduje całkowite zahamowanie wzrostu komórek in vitro, podczas gdy hamowanie za pośrednictwem kompleksu FKBP-12/temsyrolimus powoduje ograniczenie rozrostu komórek o ok. 50%. Hamowanie aktywności mTOR powoduje zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych w fazie G1 przy stężeniu nanomolarnym oraz zatrzymanie wzrostu przy stężeniu mikromolarnym, wynikające z selektywnego przerwania procesu translacji białek regulujących cykl komórkowy, takich jak cykliny typu D, c-myc i dekarboksylaza ornitynowa. Zahamowanie aktywności mTOR blokuje jej zdolność fosforylowania, a przez to kontrolowania aktywności czynników translacji białek (4E-BP1 i S6K, oba poniżej mTOR w kaskadzie P13 kinazy/AKT), które kontrolują podział komórek.

1 fiol. zawiera 30 mg temsyrolimusu.