Leczenie przedłużonych, ostrych napadów drgawkowych u niemowląt, małych dzieci, dzieci i młodzieży (od 3 m-cy do 18 lat). Produkt mogą podawać rodzice/opiekunowie wyłącznie pacjentom, u których rozpoznano padaczkę. U niemowląt w wieku 3-6 m-cy leczenie należy prowadzić w szpitalu, gdzie możliwe jest monitorowanie stanu pacjenta oraz dostępny jest sprzęt do resuscytacji.

Zazwyczaj stosowane dawki. Wiek 3-6 m-cy, w warunkach szpitalnych: 2,5 mg; kolor etykiety: żółty. Wiek >6 m-cy do <1 roku: 2,5 mg; kolor etykiety: żółty. Wiek 1 roku do <5 lat: 5 mg; kolor etykiety: niebieski. Wiek 5 lat do <10 lat: 7,5 mg; kolor etykiety: fioletowy. Wiek 10 lat do <18 lat: 10 mg; kolor etykiety: pomarańczowy. Opiekunowie mogą podać jedynie pojedynczą dawkę midazolamu. Jeśli napady nie ustąpią w ciągu 10 minut po podaniu midazolamu, należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną oraz przekazać pustą strzykawkę fachowemu personelowi medycznemu, w celu poinformowania, jaką dawkę leku otrzymał pacjent. Jeśli po wstępnej odpowiedzi ponownie wystąpią drgawki, nie należy podawać drugiej dawki ani kolejnych dawek bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności midazolamu u dzieci w wieku 0-3 m-cy. Brak dostępnych danych. Zaburzenia czynności nerek. Dostosowanie dawki nie jest wymagane, jednak preparat należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ wydalanie midazolamu może być opóźnione, a działanie wydłużone. Zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu, czego następstwem jest wydłużony końcowy T_0,5. W związku z tym, działanie kliniczne może być silniejsze i przedłużone, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby po podaniu midazolamu zaleca się dokładne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Produkt leczniczy należy podawać na śluzówkę jamy ustnej. Całą zawartość strzykawki doustnej należy powoli wycisnąć do przestrzeni pomiędzy dziąsłem i policzkiem. Należy unikać podania do gardła i tchawicy, aby zapobiec przypadkowej aspiracji roztw. W razie konieczności (w przypadku większych objętości i/lub mniejszych pacjentów), należy powoli podać około połowę dawki po jednej stronie jamy ustnej, a następnie powoli podać pozostałą połowę po drugiej stronie. Środki ostrożności przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego. Do strzykawki doustnej nie należy przyłączać igły, kaniul dożylnych lub innego sprzętu do podania pozajelitowego. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do podawania dożylnego. Przed użyciem należy zdjąć wieczko ze strzykawki doustnej, aby uniknąć zadławienia.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Miastenia (Myasthenia gravis). Ciężka niewydolność oddechowa. Zespół bezdechu sennego. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Midazolam należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, ponieważ może on dodatkowo hamować czynność układu oddechowego. Z powodu większego stosunku metabolitu do leku macierzystego u młodszych dzieci (w grupie wiekowej 3-6 m-cy), nie można wykluczyć opóźnionej depresji oddechowej spowodowanej dużym stężeniem czynnego metabolitu. W związku z tym, w grupie wiekowej 3-6 m-cy produkt leczniczy należy stosować jedynie pod nadzorem fachowego personelu medycznego z dostępem do sprzętu do resuscytacji i z możliwością monitorowana czynności układu oddechowego, w razie konieczności. Midazolam należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności serca. Midazolam może się kumulować u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek lub zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z zaburzeniami czynności serca klirens midazolamu może się zmniejszać. Osłabieni pacjenci są bardziej wrażliwi na działanie benzodiazepin na OUN, dlatego konieczne może być podawanie mniejszych dawek. Należy unikać stosowania midazolamu u pacjentów nadużywających alkoholu lub leków w wywiadzie. Midazolam może powodować niepamięć następczą. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Midazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Uspokojenie, niepamięć, zaburzenia uwagi oraz osłabienie pracy mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania maszyn. Po podaniu midazolamu, należy ostrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów i nie obsługiwał maszyn do czasu powrotu do całkowitej sprawności.

Midazolam jest metabolizowany przez CYP3A4. Substancje hamujące i pobudzające CYP3A4 mogą, odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenia w osoczu i w konsekwencji, działanie midazolamu, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki. Interakcje farmakokinetyczne z substancjami hamującymi lub pobudzającymi CYP3A4 są bardziej nasilone, jeżeli midazolam jest podawany doustnie, w porównaniu do podania na śluzówkę jamy ustnej lub pozajelitowo, ponieważ enzym CYP3A4 jest również obecny w górnej części przewodu pokarmowego. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy. Po podaniu pojedynczej dawki midazolamu na śluzówkę jamy ustnej, wpływ zahamowania CYP3A4 na maks. działanie kliniczne będzie niewielki, natomiast czas działania może być wydłużony. W związku z tym, podczas stosowania midazolamu z substancją hamującą CYP3A4, nawet po podaniu pojedynczej dawki zaleca się uważne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych. Produkty lecznicze o działaniu znieczulającym i opioidowe leki przeciwbólowe. Fentanyl może zmniejszać klirens midazolamu. Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze. Jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację, depresję oddechową lub sercowo-naczyniową. Midazolam może wchodzić w interakcję z innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi w wątrobie, np. z fenytoiną, nasilając ich działanie. Antagoniści kanałów wapniowych. Wykazano, że diltiazem i werapamil zmniejszają klirens midazolamu i innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie. Pojedyncza dawka diltiazemu zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu o około 25% i wydłuża końcowy T_0,5 o 43%. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu choroby wrzodowej. Wykazano, że cymetydyna, ranitydyna i omeprazol zmniejszają klirens midazolamu oraz innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie. Ksantyny. Ksantyny przyspieszają metabolizm midazolamu i innych benzodiazepin. Dopaminergiczne produkty lecznicze. Midazolam może powodować hamowanie działania lewodopy. Produkty lecznicze zwiotczające mięśnie. Np. baklofen. Midazolam może nasilać działanie produktów leczniczych zwiotczających mięśnie, z nasileniem działania hamującego na OUN. Nabilon. Jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację lub depresję oddechową i sercowo-naczyniową. Produkty lecznicze hamujące CYP3A4. Interakcje midazolamu podanego na śluzówkę jamy ustnej z innymi produktami leczniczymi są prawdopodobnie podobne raczej do tych obserwowanych po podaniu dożylnym midazolamu niż po podaniu doustnym. Pokarm: sok grejpfrutowy zmniejsza klirens midazolamu oraz nasila jego działanie. Przeciwgrzybicze produkty lecznicze (azole): ketokonazol zwiększał 5-krotnie stężenia w osoczu podanego dożylnie midazolamu, natomiast końcowy T_0,5 zwiększał się około 3-krotnie. Worykonazol zwiększał 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie, natomiast jego T_0,5 w fazie eliminacji zwiększał się około 3-krotnie. Flukonazol i itrakonazol zwiększały stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu 2- do 3-krotnie, co wiązało się ze zwiększeniem końcowego T_0,5 odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu. Pozakonazol zwiększał około 2-krotnie stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu. Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna zwiększała stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu około 1,6- do 2-krotnie, co wiązało się z 1,5- do 1,8-krotnym zwiększeniem końcowego T_0,5 midazolamu. Klarytromycyna zwiększała stężenie w osoczu podanego dożylnie midazalomu ponad 2,5-krotnie, co wiązało się z 1,5- do 2-krotnym zwiększeniem końcowego T_0,5. Inhibitory proteazy HIV: jednoczesne podawanie z inhibitorami proteaz (np. sakwinawirem i innymi inhibitorami proteazy HIV) może powodować znaczne zwiększenie stężenia midazolamu. Po podaniu z rytonawirem połączonym z lopinawirem, stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu zwiększyło się 5,4-krotnie, co wiązało się z podobnym zwiększeniem końcowego T_0,5. Inne produkty lecznicze: w przypadku atorwastatyny, w porównaniu do grupy kontrolnej, wykazano 1,4-krotne zwiększenie stężenia w osoczu podanego dożylnie midazolamu. Produkty lecznicze pobudzające CYP3A4. Ryfampicyna: podawana w dawce 600 mg/dobę przez 7 dni zmniejszała stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu o około 60%. Końcowy T_0,5 zmniejszył się o około 50-60%. Produkty roślinne: dziurawiec zwyczajny zmniejszał stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40%, co wiązało się ze zmniejszeniem końcowego T_0,5 o około 15-17%. Działanie pobudzające CYP3A4 może się różnić, w zależności od rodzaju wyciągu z dziurawca zwyczajnego. Interakcje farmakodynamiczne z innymi produktami leczniczymi (ang. DDI). Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi produktami leczniczymi działającymi uspokajająco i/lub nasennie oraz hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym z alkoholem, może powodować nasilenie sedacji oraz depresji oddechowej. Do produktów takich należą opioidy (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsze leki przeciwhistaminowe działające na receptor H1 oraz działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe. Alkohol (w tym produkty lecznicze zawierające alkohol) może znacząco nasilać działanie uspokajające midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w przypadku stosowania midazolamu. Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (ang. minimum alveolar concentration, MAC) wziewnych anestetyków. U niemowląt działanie produktów hamujących CYP3A4 może być większe, ponieważ część dawki podana na śluzówkę jamy ustnej jest prawdopodobnie połykana i ulega wchłonięciu z przewodu pokarmowego.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania midazolamu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego w odniesieniu do toksycznego wpływu na rozród, ale u ludzi obserwowano toksyczny wpływ na płód, podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin. Brak danych dotyczących wpływu midazolamu w pierwszych dwóch trymestrach ciąży. Odnotowano, że duże dawki midazolamu podawane w ostatnim trymestrze ciąży lub podczas porodu, wywoływały działania niepożądane u matki lub płodu (ryzyko aspiracji płynów oraz zawartości żołądka u matki w trakcie porodu; niemiarowa czynność serca u płodu; obniżone napięcie mięśniowe, słaby odruch ssania, hipotermię oraz depresję oddechową u noworodka). Midazolam może być stosowany w okresie ciąży, jeżeli jest to konieczne. W razie podawania midazolamu w III trymestrze ciąży, należy wziąć pod uwagę ryzyko dla noworodków. Midazolam przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach (0,6%). Przerwanie karmienia piersią po podaniu pojedynczej dawki midazolamu może zatem nie być konieczne. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na płodność.

W opublikowanych badaniach klinicznych midazolam do stosowania na śluzówkę jamy ustnej był podany 443 dzieciom z padaczką. Depresja oddechowa wystąpiła z częstością do 5%, chociaż jest ona zarówno znanym następstwem napadów drgawkowych, jak i jest związana ze stosowaniem midazolamu. Jeden przypadek świądu można prawdopodobnie powiązać z midazolamem zastosowanym na śluzówkę policzka. Zaburzenia psychiczne: (bardzo rzadko) agresja, pobudzenie, złość, stan splątania, euforia, omamy, wrogość, napaść fizyczna, reakcje paradoksalne. Zaburzenia układu nerwowego: (często) uspokojenie, senność, zmniejszony poziom świadomości, depresja oddechowa; (bardzo rzadko) niepamięć następcza, ataksja, zawroty głowy, ból głowy, drgawki, zaburzenia ruchowe, zmęczenie. Zaburzenia serca: (bardzo rzadko) bradykardia, zatrzymanie czynności serca, niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo rzadko) bezdech, duszność, skurcz krtani, zatrzymanie czynności oddechowej. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności i wymioty; (bardzo rzadko) zaparcia, suchość w jamie ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) świąd, wysypka i pokrzywka; (nieznana) obrzęk naczynioruchowy, szczegóły patrz ChPL. U osób w podeszłym wieku stosujących benzodiazepiny odnotowano zwiększone ryzyko upadków i złamań. Zagrażające życiu zdarzenia są bardziej prawdopodone u pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności układu oddechowego lub zaburzeniami czynności serca, w szczególności po podaniu dużych dawek midazolamu.

Przedawkowanie midazolamu nie może stanowić zagrożenie życia, jeżeli u pacjenta występowała wcześniej niewydolność oddechowa lub niewydolność serca, lub w przypadku jednoczesnego stosowania innych substancji działających hamująco na OUN (w tym alkoholu). Przedawkowanie benzodiazepin zwykle objawia się zahamowaniem ośrodkowego układu nerwowego w różnym stopniu, od senności do śpiączki. W łagodnych przypadkach, objawy obejmują senność, splątanie umysłowe i letarg; w cięższych przypadkach - ataksję, zmniejszone napięcie mięśniowe, niedociśnienie tętnicze, zahamowanie czynności oddechowej, rzadziej śpiączkę i bardzo rzadko, zgon. W postępowaniu po przedawkowaniu jakiegokolwiek produktu leczniczego, należy mieć na uwadze, że pacjent mógł przyjąć kilka leków. Po przedawkowaniu midazolamu w postaci doustnej, u przytomnego pacjenta należy wywołać wymioty (w ciągu 1 h) lub, jeśli pacjent jest nieprzytomny, przeprowadzić płukanie żołądka zabezpieczając jednocześnie drogi oddechowe. Jeśli nie następuje poprawa po opróżnieniu żołądka, należy podać węgiel aktywowany w celu zmniejszenia wchłaniania. Podczas intensywnej terapii należy zwrócić szczególną uwagę na czynność układu oddechowego i sercowo-naczyniowego. Jako antidotum można zastosować flumazenil.

Midazolam jest pochodną leków z grupy imidazobenzodiazepin. Substancja podstawowa w stanie wolnym jest lipofilna, słabo rozpuszczalna w wodzie. Zasadowy azot znajdujący się w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia reakcję midazolamu z kwasami i tworzenie soli w postaci chlorowodorku. Dzięki temu otrzymywany jest stabilny roztwór odpowiedni do podania na śluzówkę jamy ustnej.

1 strzykawka doustna napełniona zawiera 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 0,5 ml, 1 ml, 1,5 ml, 2 ml roztw.