Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z daunorubicyną (DNR) i cytarabiną (AraC) w leczeniu pacjentów w wieku 15 lat i starszych z wcześniej nieleczoną ostrą białaczką szpikową z ekspresją antygenu CD-33 (ang. AML) de novo, z wyjątkiem ostrej białaczki promielocytowej (ang. APL).

Produkt leczniczy należy podawać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych oraz w miejscu umożliwiającym natychmiastowe wykonanie zabiegów resuscytacyjnych w pełnym zakresie. Produkt należy stosować wyłącznie u pacjentów kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii indukującej. Na 1 h przed podaniem dawki produktu zaleca się zastosowanie premedykacji kortykosteroidem, lekiem przeciwhistaminowym i paracetamolem, aby złagodzić objawy reakcji związanych z inf. Należy zastosować odpowiednie środki zapobiegające rozwojowi hiperurykemii związanej z zespołem rozpadu guza nowotworowego, na przykład nawadnianie, podawanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego lub innych leków stosowanych w leczeniu hiperurykemii. Leczenie indukujące. Zalecana dawka produktu to 3 mg/m² pc./dawkę (do maks. dawki - 1 fiol. 5 mg) podawane w 2-godz. inf. w 1., 4. i 7. dniu leczenia w skojarzeniu z DNR w dawce 60 mg/m² pc./dobę podawaną w inf. przez 30 minut w okresie od 1. do 3. dnia leczenia oraz AraC w dawce 200 mg/m² pc./dobę podawanym w ciągłej infuzji w okresie od 1. do 7. dnia leczenia. Jeżeli konieczny jest drugi cykl leczenia indukującego, produktu nie należy podawać podczas tego cyklu. Podczas drugiego cyklu leczenia indukującego należy podawać wyłącznie DNR i AraC w następującym zalecanym schemacie dawkowania: DNR 35 mg/m² pc./dobę w okresie od 1. do 2. dnia oraz AraC 1 g/m² pc. co 12 h w okresie od 1. do 3. dnia. Leczenie konsolidujące. U pacjentów, u których w wyniku leczenia indukującego uzyskano całkowitą remisję (CR) zdefiniowaną jako odsetek blastów w szpiku normokomórkowym poniżej 5% i bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) większą niż 1,0 x 10⁹ komórek/l przy liczbie płytek krwi wynoszącej co najmniej 100 x 10⁹/l we krwi obwodowej bez transfuzji, zaleca się zastosowanie do 2 cykli leczenia konsolidującego w inf. dożylnej w schemacie DNR [60 mg/m² pc. przez 1 dobę (pierwszy cykl) lub 2 doby (drugi cykl)] w skojarzeniu z AraC w infuzji dożylnej (1 g/m² pc. na 12 h podanych przez 2 h w okresie od 1. do 4. dnia) oraz produktem w inf. dożylnej (3 mg/m² pc./dawkę przez 2 h do maks, dawki równej jednej fiolce o mocy 5 mg w 1. dniu). Schematy dawkowania produktu w skojarzeniu z chemioterapią oraz modyfikacje dawki, szczegóły patrz ChPL. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u których stężenie bilirubiny całkowitej wynosi ≤2 x GGN a aktywność AspAT/AlAT wynosi ≤2,5 x GGN. Podanie produktu należy odroczyć do powrotu stężenia bilirubiny całkowitej do wartości ≤2 x GGN a aktywności AspAT i AlAT do wartości ≤2,5 x GGN przed podaniem każdej dawki. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Produktu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Produkt nie jest usuwany z organizmu przez nerki, farmakokinetyka u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest znana. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci <15 lat. Brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Produkt przeznaczony jest do stosowania dożylnego i przed podaniem należy go zrekonstytuować i rozcieńczyć. Po zrekonstytuowaniu do stężenia 1 mg/ml możliwa do pobrania zawartość 1 fiol. wynosi 4,5 mg (4,5 ml). Zrekonstytuowany i rozcieńczony roztw. należy podawać dożylnie w postaci 2-godz. inf. przy ścisłej kontroli parametrów klinicznych obejmujących tętno, ciśnienie tętnicze i temperaturę ciała. Produktu nie należy podawać we wstrzyknięciu ani w bolusie (szybkim wstrzyknięciu) dożylnym. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. U pacjentów leczonych produktem zgłaszano występowanie objawów hepatotoksyczności, w tym zagrażające życiu, a niekiedy śmiertelne przypadki niewydolności wątroby oraz VOD/SOS. W oparciu o analizę potencjalnych czynników ryzyka stwierdzono, że dorośli pacjenci, którzy otrzymywali produkt w monoterapii zarówno przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. HSCT), albo po ich przeszczepieniu, jak również pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby narażeni są na zwiększone ryzyko rozwoju VOD. Ze względu na ryzyko VOD/SOS oznaki i objawy VOD/SOS powinny być ściśle monitorowane; objawami tymi mogą być zwiększone wartości następujących parametrów: aktywności AlAT i AspAT, stężenia bilirubiny całkowitej oraz aktywności fosfatazy alkalicznej (parametry te należy kontrolować przed każdorazowym podaniem produktu), a także powiększenie wątroby (które może być bolesne), szybki przyrost mc. oraz wodobrzusze. Kontrolowanie wyłącznie stężenia bilirubiny całkowitej może nie wystarczyć do zidentyfikowania wszystkich pacjentów znajdujących się w grupie podwyższonego ryzyka rozwoju VOD/SOS. U pacjentów z nieprawidłowymi wynikami parametrów czynnościowych wątroby zaleca się częstsze kontrolowanie tych parametrów, jak również monitorowanie tych pacjentów pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych hepatotoksyczności. U pacjentów poddanych HSCT zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów czynnościowych wątroby w okresie po przeprowadzeniu HSCT, stosownie do przypadku. Nie ustalono w sposób definitywny związku pomiędzy rozwojem VOD a czasem przeprowadzania HSCT w przypadku większych dawek produktu MYLOTARG podawanego w monoterapii, jednak w badaniu ALFA-0701 zalecono odstęp 2 m-cy pomiędzy podaniem ostatniej dawki produktu a przeprowadzeniem HSCT. Leczenie objawów przedmiotowych i podmiotowych hepatotoksyczności może wymagać przerwania podawania lub całkowitego zaprzestania podawania produktu. U pacjentów, u których wystąpi VOD/SOS, produkt należy odstawić i wdrożyć odpowiednie leczenie zgodnie ze standardami postępowania medycznego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki reakcji związanych z inf., w tym anafilaksję. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zakończonych zgonem reakcji związanych z inf. Do objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji związanych z inf. zalicza się między innymi: gorączkę i dreszcze, rzadziej niedociśnienie tętnicze krwi, częstoskurcz i objawy ze strony układu oddechowego, które mogą wystąpić w ciągu 1-szych 24 h po podaniu produktu. Inf. produktu należy przeprowadzać pod ścisłą kontrolą parametrów klinicznych obejmujących tętno, ciśnienie tętnicze i temperaturę ciała. Na 1 h przed podaniem produktu zaleca się zastosowanie u pacjenta premedykacji kortykosteroidem, lekiem przeciwhistaminowym i paracetamolem. U pacjentów, u których wystąpią objawy ciężkich reakcji, zwłaszcza duszność, skurcz oskrzeli lub klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze, infuzję należy natychmiast przerwać. Pacjentów należy monitorować do czasu całkowitego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe anafilaksji, w tym ciężkie objawy ze strony układu oddechowego lub klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki neutropenii, małopłytkowości, niedokrwistości, leukopenii, gorączki neutropenicznej, limfopenii i pancytopenii, przy czym niektóre z nich zagrażały życiu lub zakończyły się zgonem. Powikłania neutropenii i małopłytkowości mogą obejmować, odpowiednio, zakażenia oraz krwawienia i/lub krwotoki. Zgłaszano przypadki zakażeń oraz krwawień i/lub krwotoków, przy czym niektóre z nich zagrażały życiu lub zakończyły się zgonem. Przed każdorazowym podaniem produktu należy u pacjenta oznaczyć pełną morfologię krwi. Podczas leczenia pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia, krwawienia i/lub krwotoku lub innych objawów mielosupresjii. Podczas leczenia i po jego zakończeniu zaleca się rutynowe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne stanu pacjenta. Leczenie pacjentów z ciężkimi zakażeniami, krwawieniem i/lub krwotokiem lub innymi objawami zahamowania czynności szpiku kostnego, w tym z ciężką neutropenią lub utrzymującą się małopłytkowością, może wymagać opóźnienia w dawkowaniu lub stałego odstawienia produktu. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki TLS. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano powikłane ostrą niewydolnością nerek przypadki TLS zakończone zgonem. U pacjentów, u których w przebiegu AML stwierdzono hiperleukocytozę, przed podaniem produktu zaleca się rozważenie przeprowadzenia leukoredukcji za pomocą hydroksymocznika lub leukaferezy w celu zmniejszenia WBC we krwi obwodowej do wartości <30 000/mm³, aby zmniejszyć ryzyko wywołania TLS. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych TLS i leczyć zgodnie ze standardami postępowania medycznego. Należy zastosować odpowiednie środki zapobiegające rozwojowi hiperurykemii w przebiegu zespołu rozpadu guza, na przykład nawadnianie, podawanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (np. allopurynolu) lub innych leków stosowanych w leczeniu hiperurykemii (np. rasburykazy). Skuteczność produktu została wykazana u pacjentów z AML z korzystnym i pośrednim obrazem cytogenetycznym, z niepewnością w odniesieniu do wielkości efektu u pacjentów z niekorzystnym obrazem cytogenetycznym. W przypadku pacjentów leczonych z powodu AML de novo produktem w skojarzeniu z daunorubicyną i cytarabiną po uzyskaniu wyników badań cytogenetycznych należy rozważyć, czy potencjalne korzyści z kontynuowania leczenia produktem przewyższają ryzyko zagrożeń dla danego pacjenta. Kobietom w wieku rozrodczym oraz pacjentom, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia produktem przez co najmniej 7 m-cy (w przypadku kobiet) i 4 m-ce (w przypadku mężczyzn) od przyjęcia ostatniej dawki produktu. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy może być dalej przygotowywany do podania z roztw. zawierającymi sód i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi. Produkt leczniczy wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia produktem mogą odczuwać zmęczenie, zawroty głowy i ból głowy. W związku z tym podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy zachować ostrożność.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji produktu z innymi produktami leczniczymi.

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby nie zachodziły w ciążę podczas leczenia produktem. Kobietom w wieku rozrodczym oraz pacjentom, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia produktem przez co najmniej 7 m-cy (w przypadku kobiet) i 4 m-ce (w przypadku mężczyzn) od przyjęcia ostatniej dawki produktu. Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania gemtuzumabu ozogamycyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Produktu nie wolno stosować u kobiet w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w ciąży lub pacjentki, które zajdą w ciążę podczas przyjmowania gemtuzumabu ozogamycyny, jak również leczeni mężczyźni, których partnerki są w ciąży, muszą zostać poinformowani o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Brak danych dotyczących przenikania gemtuzumabu ozogamycyny lub jego metabolitów do mleka ludzkiego, wpływu na organizm dzieci karmionych piersią oraz wpływu na wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u dzieci, które są karmione piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem i przez co najmniej m-c po otrzymaniu ostatniej dawki tego produktu. Brak jest informacji dotyczących wpływu na płodność pacjentów. Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że płodność mężczyzn i kobiet może być zagrożona przez leczenie gemtuzumabem ozogamycyny. Przed rozpoczęciem leczenia zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć informacji odnośnie metod zachowania płodności.

Całościowy profil bezpieczeństwa produktu ustalono w oparciu o dane uzyskane u pacjentów z ostrą białaczką szpikową, którzy uczestniczyli w badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego ALFA-0701, w badaniach, w których produkt leczniczy stosowany był w monoterapii, oraz w oparciu o dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego zebrano dane dotyczące bezpieczeństwa uwzględniające wybrane zdarzenia niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia (TEAE) uznane za najbardziej istotne dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa produktu MYLOTARG, do których zaliczono krwotoki o dowolnym stopniu nasilenia, VOD o dowolnym stopniu nasilenia oraz ciężkie zakażenia. Ustalono, że wszystkie TEAE były działaniami niepożądanymi leku. Ponieważ zbiór niniejszych danych jest ograniczony, w celu pełnego scharakteryzowania działań niepożądanych przedstawiono dane laboratoryjne pozyskane w ramach badania dotyczącego leczenia skojarzonego, natomiast informacje dotyczące działań niepożądanych leku pozyskane z badań, w których niniejszy produkt leczniczy stosowany był w monoterapii i dane pozyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono poniżej. W badaniu ALFA-0701 dotyczącym leczenia skojarzonego istotnymi klinicznie ciężkimi działaniami niepożądanymi były: objawy hepatotoksyczności, w tym VOD/SOS (3,8%), krwotok (9,9%), ciężkie zakażenia (41,2%) oraz zespół rozpadu guza (1,5%). W badaniach monoterapii do istotnych klinicznie ciężkich działań niepożądanych zaliczono również reakcje związane z infuzją (2,5%), małopłytkowość (21,7%) i neutropenię (34,3%). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (>30%) w badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego były krwotok i zakażenie. W badaniach monoterapii do najczęściej występujących działań niepożądanych (>30%) zaliczały się: gorączka, nudności, zakażenie, dreszcze, krwotok, wymioty, małopłytkowość, zmęczenie, ból głowy, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, ból brzucha i neutropenia. Najczęściej występującymi (≥1%) działaniami niepożądanymi, które doprowadziły do całkowitego zaprzestania stosowania niniejszego produktu w ramach leczenia skojarzonego były: małopłytkowość, VOD, krwotok i zakażenie. Najczęściej występującymi (≥1%) działaniami niepożądanymi, które doprowadziły do całkowitego zaprzestania leczenia w ramach monoterapii, były: zakażenie, krwotok, niewydolność wielonarządowa i VOD. Wybrane działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali produkt w badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego (ALFA-0701). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) krwotok. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) choroba wenookluzyjna wątroby. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszone stężenie hemoglobiny, zmniejszona liczba płytek krwi, zmniejszona liczba krwinek białych, zmniejszona (bezwzględna) liczba limfocytów, zmniejszona liczba neutrofili, hiperglikemia, zwiększona aktywność AspAT, wydłużony czas protrombinowy, wydłużony czas kaolinowokefalinowy (APTT), zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, zwiększona aktywność AlAT, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, hiperurykemia; szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Działania niepożądane występujące u pacjentów, którzy otrzymywali w badaniach produkt w monoterapii oraz po jego wprowadzeniu do obrotu. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) gorączka neutropeniczna, małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia; (często) pancytopenia, limfopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje związane z inf. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hiperglikemia, zmniejszone łaknienie; (często) zespół rozpadu guza. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy. Zaburzenia serca: (bardzo często) częstoskurcz. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) krwotok, niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność; (nieznana) śródmiąższowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) wymioty, biegunka, ból brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej, zaparcia; (często) wodobrzusze, niestrawność, zapalenie przełyku; (nieznana) neutropeniczne zapalenie jelita grubego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększona aktywność aminotransferaz, hiperbilirubinemia; (często) choroba wenookluzyjna wątroby, hepatomegalia, żółtaczka, zaburzenia czynności wątroby, zwiększona aktywność gammaglutamylotranspeptydazy; (niezbyt często) niewydolność wątroby, zespół Budda-Chiariego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (często) rumień, świąd. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (nieznana) krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, obrzęk, zmęczenie, dreszcze; (często) niewydolność wielonarządowa. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi; (często) zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi; szczegóły patrz ChPL. W badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego zebrano dane dotyczące VOD oraz nieprawidłowych wyników laboratoryjnych parametrów wątrobowych. Dodatkowy opis hepatotoksyczności opracowano na podstawie danych uzyskanych z badań, w których produkt leczniczy stosowany był w monoterapii. W badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego (N=131) przypadki VOD zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów w czasie trwania leczenia lub po jego zakończeniu, przy czym 2 (1,5%) z nich zakończyły się zgonem. 5 (3,8%) opisywanych przypadków VOD wystąpiło w okresie 28 dni od podania dawki gemtuzumabu ozogamycyny. 1 przypadek VOD wystąpił w okresie dłuższym niż 28 dni od podania ostatniej dawki gemtuzumabu ozogamycyny; w tym 1 z tych przypadków wystąpił kilka dni po rozpoczęciu kondycjonowania przed HSCT. Mediana czasu od podania ostatniej dawki gemtuzumabu ozogamycyny do wystąpienia VOD wyniosła 9 dni (zakres: 2-298 dni). VOD zgłoszono również u 2 pacjentów, którzy otrzymywali produkt w ramach kontynuacji leczenia po nawrocie AML po zakończeniu chemioterapii w grupie kontrolnej badania dotyczącego leczenia skojarzonego. U obu tych pacjentów VOD wystąpiła w okresie ponad 28 dni po podaniu ostatniej dawki gemtuzumabu ozogamycyny. U 1 z tych pacjentów VOD wystąpiła 25 dni po późniejszym HSCT. Na podstawie analizy potencjalnych czynników ryzyka stwierdzono, że spośród dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali produkt w monoterapii, u pacjentów poddanych HSCT przed ekspozycją na gemtuzumab ozogamycyny występowało 2,6-krotnie większe prawdopodobieństwo (95% CI: 1,448; 4,769) rozwoju VOD niż u pacjentów, którzy nie zostali poddani HSCT przed rozpoczęciem leczenia gemtuzumabem ozogamycyny; u pacjentów, którzy zostali poddani HSCT po zakończeniu leczenia gemtuzumabem ozogamycyny występowało 2,9-krotnie większe prawdopodobieństwo (95% CI: 1,502; 5,636) rozwoju VOD niż u pacjentów, którzy nie zostali poddani HSCT po zakończeniu leczenia gemtuzumabem ozogamycyny; natomiast u pacjentów z umiarkowanymi/ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia występowało 8,7-krotnie większe prawdopodobieństwo (95% CI: 1,879; 39,862) rozwoju VOD niż u pacjentów, u których nie występowały umiarkowane/ciężkie zaburzenia czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów hepatotoksyczności. Leczenie objawów podmiotowych i przedmiotowych hepatotoksyczności może wymagać przerwania podawania lub całkowitego zaprzestania podawania produktu. W badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego u pacjentów z uprzednio nieleczoną AML de novo, którzy otrzymywali frakcjonowane dawki gemtuzumabu ozogamycyny w skojarzeniu z chemioterapią, zmniejszenie liczby leukocytów, neutrofili i płytek krwi 3./4. stopnia obserwowano u, odpowiednio, 131 (100%), 124 (96,1%) i 131 (100%) pacjentów. W fazie leczenia indukującego u 109 (83,2%) i 99 (75,6%) pacjentów liczba płytek krwi wzrosła do wartości, odpowiednio, 50 000/mm³ i 100 000/mm³. Mediana czasu do zwiększenia liczby płytek krwi do wartości 50 000/mm³ oraz 100 000/mm³ wyniosła, odpowiednio, 34 i 35 dni. W 1. fazie leczenia konsolidującego u 92 (94,8%) i 71 (73,2%) pacjentów liczba płytek krwi wzrosła do wartości, odpowiednio, 50 000/mm³ i 100 000/mm³. Mediana czasu do zwiększenia liczby płytek krwi do wartości 50 000/mm³ oraz 100 000/mm³ wyniosła, odpowiednio, 32 i 35 dni. W 2. fazie leczenia konsolidującego u 80 (97,6%) i 70 (85,4%) pacjentów liczba płytek krwi wzrosła do wartości, odpowiednio, 50 000/mm³ i 100 000/mm³. Mediana czasu do zwiększenia liczby płytek krwi do wartości 50 000/mm³ oraz 100 000/mm³ wyniosła, odpowiednio, 36,5 dnia i 43 dni. Małopłytkowość z liczbą płytek krwi <50 000/mm³ utrzymująca się przez 45 dni od rozpoczęcia leczenia u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź [CR z niepełną regeneracją płytek krwi (CRp)], wystąpiła u 22 (20,4%) pacjentów. Liczba pacjentów z utrzymującą się małopłytkowością była podobna we wszystkich cyklach leczenia [8 (7,4%) pacjentów w fazie leczenia indukującego, 8 (8,5%) pacjentów w 1. fazie leczenia konsolidującego i 10 (13,2%) pacjentów w 2. fazie leczenia konsolidującego]. W fazie leczenia indukującego u 121 (92,4%) i 118 (90,1%) pacjentów potwierdzono zwiększenie liczby neutrofili ANC do wartości, odpowiednio, 500/mm³ i 1000/mm³. Mediana czasu do zwiększenia liczby neutrofilii ANC do wartości 500/mm³ i 1000/mm³ wyniosła 25 dni. W 1. fazie leczenia konsolidującego u 94 (96,9%) pacjentów liczba neutrofili wzrosła do wartości 500/mm³, a u 91 (94%) pacjentów - do wartości 1000/mm³. Mediana czasu do zwiększenia liczby neutrofili ANC do wartości 500/mm3 oraz 1000/mm³ wyniosła, odpowiednio, 21 i 25 dni. W 2. fazie leczenia konsolidującego u 80 (97,6%) pacjentów liczba neutrofili zwiększyła się do wartości 500/mm³, a u 79 (96,3%) pacjentów - do wartości 1000/mm³. Mediana czasu do wzrostu liczby neutrofili ANC do wartości 500/mm³ oraz 1000/mm³ wyniosła, odpowiednio, 22 i 27 dni. W badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego pacjentów z AML de novo, którzy otrzymywali frakcjonowane dawki gemtuzumabu ozogamycyny w skojarzeniu z chemioterapią (N=131), u 102 (77,9%) pacjentów wystąpiły ciężkie (≥3. stopnia) zakażenia o różnej etiologii. U 1 (0,8%) pacjenta nastąpił zgon z powodu wstrząsu septycznego, który rozwinął się w związku ze stosowanym leczeniem. Ciężkie zakażenia zakończone zgonem wystąpiły u 2 (1,53%) pacjentów w grupie otrzymującej produkt oraz u 4 (2,92%) pacjentów w grupie kontrolnej. W badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego (N=131) przypadki krwawienia/krwotoku o wszystkich stopniach nasilenia oraz 3./4. stopnia zgłoszono, odpowiednio, u 118 (90,1%) i 27 (20,6%) pacjentów. Najczęściej występującymi rodzajami krwawienia/krwotoku 3. stopnia były: krwawe wymioty (3,1%), krwioplucie (3,1%) i krwiomocz (2,3%). Przypadki krwawienia/krwotoku 4. stopnia zgłoszono u 4 (3,1%) pacjentów [krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok i krwawienie do pęcherzyków płucnych (2 pacjentów)]. Przypadki krwawienia/krwotoku zakończonego zgonem zgłoszono u 3 (2,3%) pacjentów (krwiak mózgu, krwiak śródczaszkowy i krwiak podtwardówkowy). Leczenie pacjentów z ciężkimi zakażeniami, krwawieniem/krwotokiem lub innymi objawami zahamowania czynności szpiku kostnego, w tym z ciężką neutropenią lub utrzymującą się małopłytkowością, może wymagać odroczenia dawki produktu lub całkowitego zaprzestania leczenia tym produktem. Istnieje możliwość immunogenności. W badaniach klinicznych produktu u pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie AML immunogenność produktu analizowano z zastosowaniem 2 testów immunoenzymatycznych (ELISA). U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych II fazy nie wytworzyły się przeciwciała przeciwlekowe (ADA), natomiast w badaniu klinicznym I fazy tylko u 2 pacjentów wytworzyły się przeciwciała przeciwko kompleksowi kalicheamycyna-łącznik, przy czym u 1 z nich występowało zmniejszone stężenie przeciwciał hP67.6 w osoczu. Uogólniając, częstość wytwarzania się ADA po zakończeniu leczenia produktem wyniosła <1% w 4 badaniach klinicznych, w których gromadzono dane na temat tych przeciwciał. Nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków między obecnością przeciwciał a potencjalnym wpływem na skuteczność i bezpieczeństwo ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów z dodatnimi ADA. Wykrywanie ADA jest wysoce zależne od czułości i swoistości użytego testu. Na częstość występowania przeciwciał w teście może wpływać kilka czynników, w tym metodologia oznaczania, stężenie krążącego gemtuzumabu ozogamycyny, sposób postępowania z próbkami, czas pobierania próbek, jednoczesne stosowanie innych metod leczenia i obecność chorób towarzyszących. Z tych powodów porównanie częstości występowania przeciwciał przeciwko gemtuzumabowi ozogamycyny z częstością występowania przeciwciał przeciwko innym produktom może wprowadzać w błąd. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży poniżej 15 lat z wcześniej nieleczoną AML. W zakończonym badaniu klinicznym III fazy z randomizacją AAML0531 z udziałem dzieci i młodzieży, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania gemtuzumabu ozogamycyny w skojarzeniu z intensywnym leczeniem pierwszego rzutu u 1063 nowo zdiagnozowanych dzieci (93,7% pacjentów <18 lat) i młodych osób dorosłych (6,3% pacjentów) w wieku 0-29 lat z AML de novo, profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego w innych badaniach gemtuzumabu ozogamycyny podawanego w skojarzeniu z intensywną chemioterapią u dorosłych pacjentów z AML de novo. Nie ustalono jednak optymalnej dawki gemtuzumabu ozogamycyny u dzieci i młodzieży, ponieważ w badaniu AAML0531 podczas 2. okresu intensyfikacji leczenia po podaniu drugiej dawki gemtuzumabu ozogamycyny u większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej gemtuzumab ozogamycyny występował wydłużony czas zwiększenia liczby neutrofili (>59 dni) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących lek porównawczy (odpowiednio 21,0% i 11,5%) i więcej pacjentów zmarło podczas remisji (odpowiednio 5,5% i 2,8%). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży z nawracającą lub oporną na leczenie AML. Wyniki oceny bezpieczeństwa uzyskane w systematycznym przeglądzie piśmiennictwa dotyczącego badań oceniających stosowanie produktu u dzieci i młodzieży. Wyniki oceny bezpieczeństwa uzyskane w systematycznym przeglądzie piśmiennictwa u dzieci i młodzieży z nawracającą lub oporną na leczenie AML, którzy byli leczeni produktem, szczegóły patrz ChPL.

W badaniach klinicznych nie zgłoszono przypadków przedawkowania produktu. Nie badano pojedynczych dawek większych od 9 mg/m² pc. u dorosłych pacjentów. Leczenie przedawkowania produktu powinno polegać na podtrzymywaniu czynności życiowych.

Gemtuzumab ozogamycyny jest koniugatem przeciwciało-lek (ADC) skierowanym przeciwko antygenowi CD33. Gemtuzumab jest humanizowaną immunoglobuliną klasy G podklasy 4 (IgG4), która swoiście rozpoznaje ludzki antygen CD33. Przeciwciało wiąże się swoiście z antygenem CD33, zależnym od kwasu sialowego białkiem adhezyjnym występującym na powierzchni białaczkowych blastów szpikowych i niedojrzałych prawidłowych komórek linii mielomonocytowej, a nie na prawidłowych krwiotwórczych komórkach macierzystych. Niewielka cząsteczka, N-acetylo-gammakalicheamycyna, jest półsyntetycznym produktem naturalnym o właściwościach cytotoksycznych. N-acetylo-gamma-kalicheamycyna jest kowalencyjnie przyłączona do przeciwciała za pomocą łącznika, kwasu 4-(4-acetylofenoksy)butanowego (AcBut). Na podstawie danych pochodzących z badań nieklinicznych ustalono, że za aktywność przeciwnowotworową gemtuzumabu ozogamycyny odpowiedzialne jest wiązanie się koniugatu ADC z komórkami nowotworowymi wykazującymi ekspresję antygenu CD33, po którym następuje internalizacja powstałego w ten sposób kompleksu ADC-CD33 i wewnątrzkomórkowe uwalnianie dimetylohydrazydu N-acetylo-gammakalicheamycyny w wyniku rozkładu hydrolitycznego łącznika. Aktywacja dimetylohydrazydu N-acetylo-gamma-kalicheamycyny wywołuje dwuniciowe pęknięcia DNA i w efekcie zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptotyczną śmierć komórki.

1 fiol. prosz. do przyg. konc. roztw. do inf. zawiera 5 mg gemtuzumabu ozogamycyny.