Rak piersi. HER2-dodatni rak piersi. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi, nieoperacyjnym lub przerzutowym, którzy otrzymali wcześniej jeden lub więcej schematów leczenia opartych na anty-HER2. Rak piersi z niską ekspresją HER2. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem piersi z niską ekspresją HER2, nieoperacyjnym lub przerzutowym, którzy otrzymali wcześniej chemoterapię we wskazaniu przerzutowym lub u których doszło do nawrotu choroby w okresie otrzymywania chemioterapii adjuwantowej lub w ciągu 6 m-cy od jej zakończenia. Rak żołądka. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim zaawansowanym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (ang. GEJ), którzy otrzymali wcześniej schemat leczenia oparty na trastuzumabie.

Wybór pacjentów. HER2-dodatni rak piersi. Pacjenci leczeni trastuzumabem derukstekanem we wskazaniu raka piersi powinni mieć udokumentowany HER2-dodatni status nowotworu, zdefiniowany jako wynik 3+ w badaniu immunohistochemicznym (IHC) lub stosunek ≥2,0 według hybrydyzacji in situ (ang. ISH) lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (ang. FISH) dokonanej przy pomocy wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (ang. IVD) z oznaczeniem CE. Jeśli urządzenie IVD z oznaczeniem CE nie jest dostępne, status HER2 należy ocenić za pomocą innego zwalidowanego testu. Rak piersi z niską ekspresją HER2. Pacjenci leczeni trastuzumabem derukstekanem powinni mieć udokumentowany status nowotworu z niską ekspresją HER2, zdefiniowany jako wynik IHC 1+ lub IHC 2+/ISH-, zgodnie z oceną przeprowadzoną przy pomocy urządzenia IVD z oznaczeniem CE. Jeśli urządzenie IVD z oznaczeniem CE nie jest dostępne, status HER2 należy ocenić za pomocą innego zwalidowanego testu. Rak żołądka. Pacjenci leczeni trastuzumabem derukstekanem we wskazaniu raka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego powinni mieć udokumentowany HER2-dodatni status nowotworu, zdefiniowany jako wynik 3+ w badaniu immunohistochemicznym (IHC) lub stosunek ≥2 według hybrydyzacji in situ (ISH) lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) dokonanej przy pomocy wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD) z oznaczeniem CE. Jeśli urządzenie IVD z oznaczeniem CE nie jest dostępne, status HER2 należy ocenić za pomocą innego zwalidowanego testu. Rak piersi. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 5,4 mg/kg podawana we wlewie doż. raz na 3 tyg. (cykl 21-dniowy) do wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Rak żołądka. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 6,4 mg/kg podawana we wlewie doż. raz na 3 tyg. (cykl 21-dniowy) do wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Początkową dawkę należy podać w 90-minutowym wlewie doż. Jeśli wcześniejszy wlew był dobrze tolerowany, kolejne dawki produktu leczniczego można podawać w postaci 30-minutowych wlewów. Należy zmniejszyć szybkość podawania produktu leczniczego lub podawanie przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią objawy związane z wlewem. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji związanych z wlewem należy całkowicie odstawić produkt leczniczy. Premedykacja. Produkt leczniczy ma działanie wymiotne, co obejmuje opóźnione nudności i/lub wymioty. Przed podaniem każdej dawki produktu pacjentom należy w premedykacji podać w schemacie skojarzonym 2 lub 3 produkty lecznicze (np. deksametazon z antagonistą receptora 5-HT3 i/lub antagonistą receptora NK1 oraz inne produkty lecznicze zgodnie ze wskazaniem), żeby zapobiec nudnościom i wymiotom indukowanym chemioterapią. Modyfikacja dawki. Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać czasowego przerwania, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia produktem zgodnie z wytycznymi. Po zmniejszeniu dawki nie należy ponownie zwiększać dawki produktu. Schemat redukcji dawki. Rak piersi: zalecana dawka początkowa: 5,4 mg/kg; pierwsze zmniejszenie dawki: 4,4 mg/kg; drugie zmniejszenie dawki: 3,2 mg/kg; konieczne dalsze zmniejszenie dawki: przerwać leczenie. Rak żołądka: zalecana dawka początkowa: 6,4 mg/kg; pierwsze zmniejszenie dawki: 4,4 mg/kg; drugie zmniejszenie dawki: 3,2 mg/kg; konieczne dalsze zmniejszenie dawki: przerwać leczenie. Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych. Śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc: bezobjawowa śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc (stopień 1.): przerwać leczenie produktem leczniczym do czasu powrotu do stopnia 0, a następnie: jeśli działanie ustąpi w ciągu 28 dni lub mniej od dnia wystąpienia, należy utrzymać dawkę; jeśli działanie ustąpi po okresie dłuższym niż 28 dni od dnia wystąpienia, należy zmniejszyć dawkę o jeden poziom (patrz tabela 1); rozważyć leczenie kortykosteroidami, gdy tylko podejrzewa się śródmiąższową chorobę płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc; objawowa śródmiąższowa choroba płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc (stopień 2. lub wyższy): trwale zaprzestać leczenia produktem leczniczym; iezwłocznie rozpocząć leczenie kortykosteroidami, gdy tylko podejrzewa się śródmiąższową chorobę płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc. Neutropenia: stopień 3. (poniżej 1,0-0,5 × 10⁹/l): przerwać leczenie produktem leczniczym do czasu powrotu do stopnia 2. lub niższego, a następnie utrzymać dawkę; stopień 4. (poniżej 0,5 × 10⁹/l): przerwać leczenie produktem leczniczym do czasu powrotu do stopnia 2. lub niższego; zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Gorączka neutropeniczna: bezwzględna liczba neutrofili poniżej 1,0 × 10⁹/l oraz gorączka powyżej 38,3°C lub gorączka 38°C lub wyższa utrzymująca się przez ponad godz.: przerwać leczenie produktem leczniczym do ustąpienia działania; zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF): LVEF większa niż 45%, a bezwzględne zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowej wynosi 10% do 20%: kontynuować leczenie produktem leczniczym; LVEF 40% do 45% (a bezwzględny spadek w stosunku do wartości wyjściowej jest mniejszy niż 10%): kontynuować leczenie produktem leczniczym; powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tyg.; LVEF 40% do 45% (a bezwzględny spadek w stosunku do wartości wyjściowej wynosi 10% do 20%): przerwać leczenie produktem leczniczym; powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tyg.; jeśli LVEF nie powróci do wartości mniejszej o maks. 10% w stosunku do wartości wyjściowej, należy trwale przerwać leczenie produktem leczniczym; jeśli LVEF powróci do wartości mniejszej o maks. 10% w stosunku do wartości wyjściowej, należy wznowić leczenie produktem leczniczym w tej samej dawce; LVEF poniżej 40% lub bezwzględny spadek w stosunku do wartości wyjściowej jest większy niż 20%: przerwać leczenie produktem leczniczym; powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tyg.; jeśli LVEF poniżej 40% lub potwierdzony bezwzględny spadek w stosunku do wartości wyjściowej o ponad 20%, należy trwale przerwać leczenie produktem leczniczym; objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF): trwale przerwać leczenie produktem leczniczym. Stopnie toksyczności są zgodne z kryteriami NCI-CTCAE, wersja 5.0. Opóźnienie lub pominięcie dawki. W przypadku opóźnienia lub pominięcia podania planowej dawki, należy ją podać jak najszybciej, nie czekając do następnego planowego cyklu. Schemat podawania należy skorygować w celu utrzymania 3- tyg. odstępu pomiędzy dawkami. Następną dawkę należy podać zgodnie z podanymi wyżej zaleceniami dotyczącymi dawkowania. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi (Cl_Cr ≥60 i <90 ml/min) lub umiarkowanymi (Cl_Cr ≥30 i <60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Nie można określić potencjalnej potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową chorobą nerek, ponieważ ciężkie zaburzenia czynności nerek stanowiły kryterium wykluczenia w badaniach klinicznych. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano większą częstość występowania śródmiąższowej choroby płuc 1. i 2. stopnia/nieinfekcyjnego zapalenia płuc, prowadzącego do przerwania terapii. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek podczas wizyty wyjściowej, którzy otrzymywali produkt w dawce 6,4 mg/kg, zaobserwowano większą częstość występowania poważnych działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych, w tym śródmiąższowej choroby płuc/nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej ≤1,5x GGN, niezależnie od wartości AspAT. Potencjalna potrzeba dostosowania dawki u pacjentów z bilirubiną całkowitą >1,5x GGN, niezależnie od wartości AspAT, nie może zostać określona z powodu niewystarczających danych; z tego względu takich pacjentów należy uważnie monitorować. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Produkt leczniczy powinien być przepisywany przez lekarza i podawany pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Aby zapobiec błędom dotyczącym produktu leczniczego, ważne jest, aby sprawdzić etykiety fiol. i upewnić się, że przygotowywanym i podawanym produktem leczniczym jest trastuzumab derukstekan, a nie trastuzumab czy trastuzumab emtanzyna. Produktu leczniczego nie należy zastępować trastuzumabem ani trastuzumabem emtanzyną. Produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania dożylnego. Musi być rozpuszczony i rozcieńczony przez personel medyczny i podany we wlewie dożylnym. Produktu leczniczego nie wolno podawać we wstrzyk. doż. ani w bolusie. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz ChPL.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Aby zapobiec błędom dotyczącym produktu leczniczego, ważne jest, aby sprawdzić etykiety fiolek i upewnić się, że przygotowywanym i podawanym produktem leczniczym jest (trastuzumab derukstekan), a nie trastuzumab czy trastuzumab emtanzyna. W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Podczas stosowania produktu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc i/lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Obserwowano przypadki zgonu. Należy zalecić pacjentom natychmiastowe zgłaszanie kaszlu, duszności, gorączki i/lub wszelkich nowych lub nasilających się objawów ze strony układu oddechowego. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych śródmiąższowej choroby płuc/nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Oznaki śródmiąższowej choroby płuc/nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy niezwłocznie zbadać. Pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy ocenić za pomocą obrazowania radiograficznego, najlepiej tomografii komputerowej (TK). Należy rozważyć konsultację z pulmonologiem. W przypadku bezobjawowej (stopnia 1.) śródmiąższowej choroby płuc lub bezobjawowego nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć leczenie kortykosteroidami (np. ≥0,5 mg/kg/dobę prednizolonu lub jego odpowiednika). Podawanie produktu należy wstrzymać do czasu powrotu do stopnia 0. i można je wznowić zgodnie z instrukcją. W przypadku objawowej śródmiąższowej choroby płuc lub objawowego nieinfekcyjnego zapalenia płuc (stopnia 2. lub wyższego) należy niezwłocznie rozpocząć leczenie kortykosteroidami (np. ≥1 mg/kg/dobę prednizolonu lub jego odpowiednika) i kontynuować przez co najmniej 14 dni, a następnie stopniowo odstawiać przez co najmniej 4 tygodnie. Produkt leczniczy Enhertu należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których stwierdzono objawową (stopnia 2. lub wyższego) śródmiąższową chorobę płuc lub objawowe nieinfekcyjne zapalenie płuc. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc lub nieinfekcyjnym zapaleniem płuc w wywiadzie lub pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc i powinni być starannie monitorowani. W badaniach klinicznych produktu zgłaszano przypadki neutropenii zakończone zgonem, w tym gorączki neutropenicznej. Należy wykonać pełną morfologię krwi przed rozpoczęciem stosowania produktu i przed każdym podaniem oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W oparciu o nasilenie neutropenii może być konieczne przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki produktu leczniczego. W trakcie stosowania terapii anty-HER2 obserwowano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF). Przed rozpoczęciem stosowania produktu oraz w regularnych odstępach czasu podczas leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, należy wykonywać standardowe badania czynności serca (echokardiogram lub badanie MUGA [wielobramkowa angiografia radioizotopowa]) w celu oceny LVEF. W przypadku spadku LVEF należy leczenie przerywać. W przypadku stwierdzenia LVEF poniżej 40% lub bezwzględnego zmniejszenia w stosunku do wartości wyjściowej o ponad 20% należy trwale odstawić produkt. Produkt należy trwale odstawić u pacjentów z objawową zastoinową niewydolnością serca (CHF). Produkt może spowodować uszkodzenie płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stosowanie trastuzumabu, antagonisty receptora HER2, w okresie ciąży powodowało przypadki małowodzia, objawiające się śmiertelną hipoplazją płuc, nieprawidłowościami kostnymi i zgonem noworodka. Na podstawie wyników badań na zwierzętach oraz mechanizmu działania, inhibitor topoizomerazy I, składnik produktu, DXd, może również powodować uszkodzenie zarodka i płodu, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. U kobiet w wieku rozrodczym należy przed rozpoczęciem stosowania produktu ustalić status ciążowy. Pacjentkę należy poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Należy doradzić mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, aby stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem i przez co najmniej 4 m-ce po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ metabolizm i wydalanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji inhibitora topoizomerazy I, DXd, produkt należy podawać ostrożnie pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia zmęczenia, bólu głowy lub zawrotów głowy podczas leczenia produktem leczniczym.

Jednoczesne podawanie z rytonawirem, inhibitorem OATP1B, CYP3A i P-gp, lub z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A i P-gp, nie powodowało istotnego klinicznie (około 10-20%) zwiększenia ekspozycji na trastuzumab derukstekan lub uwolniony inhibitor topoizomerazy I, DXd. Nie ma konieczności dostosowania dawki podczas jednoczesnego podawania trastuzumabu derukstekanu z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami transporterów CYP3A, OATP1B lub P-gp.

Kobiety w wieku rozrodczym /antykoncepcja u kobiet i mężczyzn: u kobiet w wieku rozrodczym należy przed rozpoczęciem stosowania produktu ustalić status ciążowy. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem i przez co najmniej 4 m-ce po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Trastuzumab, antagonista receptora HER2, może jednak spowodować uszkodzenie płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. W doniesieniach po wprowadzeniu do obrotu stosowanie trastuzumabu, antagonisty receptora HER2, w okresie ciąży powodowało przypadki małowodzia, objawiające się śmiertelną hipoplazją płuc, nieprawidłowościami kostnymi i zgonem noworodka. Na podstawie wyników badań na zwierzętach oraz mechanizmu działania, inhibitor topoizomerazy I, składnik produktu leczniczego, DXd, może również powodować uszkodzenie zarodka i płodu, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego kobietom w ciąży, a pacjentki należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu przed zajściem w ciążę. Kobiety, które zajdą w ciążę, muszą natychmiast skontaktować się z lekarzem. U kobiet, które zajdą w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym lub w ciągu 7 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego, zaleca się ścisłe monitorowanie. Nie wiadomo, czy trastuzumab derukstekan przenika do mleka ludzkiego. Ludzka immunoglobulina IgG wydzielana jest do mleka kobiecego, a możliwość wchłaniania i wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowlęcia nie jest znana. Z tego względu kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym ani przez 7 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Nie przeprowadzono specjalnych badań płodności z trastuzumabem derukstekanem. Wyniki badań toksyczności na zwierzętach wykazały, że produkt leczniczy może upośledzać funkcje rozrodcze i płodność samców. Nie wiadomo, czy trastuzumab derukstekan lub jego metabolity znajdują się w osoczu nasienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy poradzić pacjentom płci męskiej, aby zasięgnęli porady w zakresie przechowywania nasienia. Mężczyźni nie mogą zamrażać ani oddawać nasienia przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 4 m-ce po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego.

Produkt leczniczy 5,4 mg/kg. Bezpieczeństwo produktu leczniczego oceniano w zbiorczej analizie pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego 5,4 mg/kg (n = 1449) w badaniach klinicznych dotyczących różnych rodzajów guzów. Mediana czasu trwania leczenia w tej zbiorczej analizie wynosiła 9,6 m-ca (zakres 0,2-45,1 m-ca). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności (74,6%), zmęczenie (56,5%), wymioty (41,6%), łysienie (37,5%), neutropenia (34,6%), zaparcia (34,6%), niedokrwistość (34,2%), zmniejszenie łaknienia (32,4%), biegunka (28,5%), zwiększenie aktywności aminotransferaz (26,1%), bóle mięśniowo-szkieletowe (25,7%), małopłytkowość (24,0%) i leukopenia (23,5%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. według kryteriów NCI-CTCAE, wersja 5.0, były neutropenia (16,5%), niedokrwistość (9,4%), zmęczenie (8,1%), leukopenia (6,3%), nudności (5,8%), małopłytkowość (5,0%), limfopenia (4,8%), zwiększenie aktywności aminotransferaz (3,6%), hipokaliemia (3,5%), wymioty (2,6%), biegunka (2,0%), zmniejszenie łaknienia (1,7%), zapalenie płuc (1,4%) i zmniejszenie frakcji wyrzutowej (1,1%). U 1,3% pacjentów wystąpiły działania niepożądane stopnia 5., w tym śródmiąższowa choroba płuc (1,0%). Przerwy w dawkowaniu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 33,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z przerwaniem dawkowania były neutropenia (13,0%), zmęczenie (4,8%), niedokrwistość (4,6%), leukopenia (3,7%), małopłytkowość (3,0%), zakażenie górnych dróg oddechowych (2,6%) i śródmiąższowa choroba płuc (2,4%). Dawkę zmniejszono u 20,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze zmniejszeniem dawki były nudności (4,8%), zmęczenie (4,8%), neutropenia (3,2%) i małopłytkowość (2,1%). Przerwanie leczenia z powodu działania niepożądanego nastąpiło u 12,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym. Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z trwałym zaprzestaniem leczenia była śródmiąższowa choroba płuc (8,8%). Produkt leczniczy 6,4 mg/kg. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego oceniano w zbiorczej analizie pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego 6,4 mg/kg (n = 619) w badaniach klinicznych dotyczących różnych rodzajów guzów. Mediana czasu trwania leczenia w tej zbiorczej analizie wynosiła 5,6 m-ca (zakres 0,7-41,0 m-cy). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności (71,1%), zmęczenie (58,8%), zmniejszenie łaknienia (53,8%), niedokrwistość (43,5%), neutropenia (42,2%), wymioty (39,1%), biegunka (35,5%), łysienie (35,5%), zaparcia (31,8%), małopłytkowość (30,5%), leukopenia (28,3%) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (23,7%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. według kryteriów NCI-CTCAE, wersja 5.0, były neutropenia (27,9%), niedokrwistość (23,1%), leukopenia (12,9%), małopłytkowość (9,0%), zmęczenie (8,2%), zmniejszenie łaknienia (8,1%), limfopenia (7,4%), nudności (5,8%), zwiększenie aktywności aminotransferaz (4,7%), hipokaliemia (4,2%), zapalenie płuc (2,9%), gorączka neutropeniczna (2,9%), wymioty (2,4%), biegunka (2,1%), zmniejszenie mc. (2,1%), zwiększone stężenie fosfatazy alkalicznej we krwi (1,8%), śródmiąższowa choroba płuc (1,6%), duszność (1,3%) i zmniejszenie frakcji wyrzutowej (1,1%). U 2,6% pacjentów wystąpiły działania niepożądane stopnia 5., w tym śródmiąższowa choroba płuc (1,9%). Przerwy w dawkowaniu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 39,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z przerwaniem dawkowania były neutropenia (16,0%), niedokrwistość (7,8%), zmęczenie (5,5%), leukopenia (4,0%), zmniejszenie łaknienia (4,0%), śródmiąższowa choroba płuc (3,9%), zapalenie płuc (3,6%), zakażenie górnych dróg oddechowych (3,6%) i małopłytkowość (2,7%). Dawkę zmniejszono u 30,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze zmniejszeniem dawki były: zmęczenie (10,7%), nudności (6,5%), neutropenia (6,1%), zmniejszenie łaknienia (5,7%) i małopłytkowość (2,9%). Przerwanie leczenia z powodu działania niepożądanego nastąpiło u 17,0% pacjentów leczonych produktem leczniczym. Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z trwałym zaprzestaniem leczenia była śródmiąższowa choroba płuc (12,4%). U pacjentów z rakiem żołądka leczonych produktem leczniczym w dawce 6,4 mg/kg (n = 229), u 25,3% przetoczono krew w ciągu 28 dni od wystąpienia niedokrwistości lub małopłytkowości. Przetoczenie krwi przeprowadzano przede wszystkim z powodu niedokrwistości. Działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniach klinicznych. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (SOC) i kategorii częstości. Działania niepożądane u pacjentów leczonych trastuzumabem derukstekanem w dawce 5,4 mg/kg w różnych rodzajach guzów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych; (często) zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, limfopenia; (niezbyt często) gorączka neutropeniczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia; (często) odwodnienie. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy, zaburzenia smaku. Zaburzenia oka: (często) suchość oka, niewyraźne widzenie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) śródmiąższowa choroba płucj, kaszel, duszność, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty, zaparcie, biegunka, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, niestrawność; (często) rozdęcie brzucha, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększona aktywność aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie; (często) wysypka, świąd, hiperpigmentacja skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśniowo-szkieletowe. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, gorączka; (często) obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie mc., zmniejszenie frakcji wyrzutowej; (często) zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) reakcje związane z wlewem. Działania niepożądane u pacjentów leczonych trastuzumabem derukstekanem w dawce 6,4 mg/kg w różnych rodzajach guzów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowycha, zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistośćb, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, limfopenia; (często) gorączka neutropeniczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia; (często) odwodnienie. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zaburzenia smaku; (często) zawroty głowy. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) śródmiąższowa choroba płuc, kaszel; (często) duszność, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej; (często) niestrawność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększona aktywność aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie; (często) wysypka, świąd, hiperpigmentacja skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśniowo-szkieletowe. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, gorączka, obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie mc., zmniejszenie frakcji wyrzutowej; (często) zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) reakcje związane z wlewem. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc: w przypadku pacjentów leczonych produktem 5,4 mg/kg w badaniach klinicznych dotyczących różnych rodzajów guzów (n = 1449) śródmiąższowa choroba płuc wystąpiła u 12,0% pacjentów. Większość przypadków śródmiąższowej choroby płuc była stopnia 1. (3,2%) i stopnia 2. (7,0%). Zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 0,8% pacjentów. U żadnego z pacjentów nie wystąpiły zdarzenia stopnia 4. Zdarzenia stopnia 5. (zakończone zgonem) wystąpiły u 1,0% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła 5,5 m-ca (zakres: 26 dni do 31,5 m-ca). W przypadku pacjentów leczonych produktem 6,4 mg/kg w badaniach klinicznych dotyczących różnych rodzajów guzów (n = 619) śródmiąższowa choroba płuc wystąpiła u 16,6% pacjentów. Większość przypadków śródmiąższowej choroby płuc była stopnia 1. (4,7%) i stopnia 2. (8,4%). Zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 1,5% pacjentów, a zdarzenia stopnia 4. wystąpiły u 0,2% pacjentów. Zdarzenia stopnia 5. (zakończone zgonem) wystąpiły u 1,9% pacjentów. U 1 pacjenta występowała w przeszłości śródmiąższowa choroba płuc, która uległa nasileniu po leczeniu, prowadząc do wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc stopnia 5. (zakończonej zgonem). Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła 4,2 m-ca (zakres: -0,5-21,0). Neutropenia: w przypadku pacjentów leczonych produktem 5,4 mg/kg w badaniach klinicznych dotyczących różnych rodzajów guzów (n = 1449) neutropenię zgłoszono u 34,6% pacjentów, a u 16,5% wystąpiły zdarzenia stopnia 3. lub 4. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła 43 dni (zakres od 1 dnia do 31,9 m-cy), a mediana czasu trwania pierwszego zdarzenia wynosiła 22 dni (zakres od 1 dnia do 17,0 m-cy). Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 0,9% pacjentów, a 0,1% z nich miało charakter zdarzeń stopnia 5. W przypadku pacjentów leczonych produktem 6,4 mg/kg w badaniach klinicznych dotyczących różnych rodzajów guzów (n = 619) neutropenię zgłoszono u 42,2% pacjentów, a u 27,9% wystąpiły zdarzenia stopnia 3. lub 4. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła 16 dni (zakres od 1 dnia do 24,8 m-cy), a mediana czasu trwania pierwszego zdarzenia wynosiła 9 dni (zakres od 2 dni do 17,2 m-cy). Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 3,1% pacjentów. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory: w przypadku pacjentów leczonych produktem 5,4 mg/kg w badaniach klinicznych dotyczących różnych rodzajów guzów (n = 1449) zmniejszenie LVEF odnotowano u 57 pacjentów (3,9%), z których 10 przypadków (0,7%) było stopnia 1., 40 przypadków (2,8%) było stopnia 2., a 7 przypadków (0,5%) było stopnia 3. Częstość występowania zmniejszenia LVEF obserwowana na podstawie parametrów laboratoryjnych (echokardiogram lub wielobramkowa angiografia radioizotopowa [MUGA]) wynosiła 198/1321 (15,0%) w przypadku stopnia 2. i 12/1321 (0,9%) w przypadku stopnia 3. Nie badano leczenia produktem leczniczym u pacjentów z LVEF mniejszą niż 50% przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku pacjentów leczonych produktem 6,4 mg/kg w badaniach klinicznych dotyczących różnych rodzajów guzów (n = 619) zmniejszenie LVEF odnotowano u 11 pacjentów (1,8%), z których 1 przypadek (0,2%) był stopnia 1., 7 przypadków (1,1%) było stopnia 2., a 3 przypadki (0,5%) były stopnia 3. Częstość występowania zmniejszenia LVEF obserwowana na podstawie parametrów laboratoryjnych (echokardiogram lub wielobramkowa angiografia radioizotopowa [MUGA]) wynosiła 81/557 (14,5%) w przypadku stopnia 2. i 7/557 (1,3%) w przypadku stopnia 3. Reakcje związane z wlewem: w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym 5,4 mg/kg w badaniach klinicznych dotyczących różnych rodzajów guzów (n = 1449) reakcje związane z wlewem zgłoszono u 18 pacjentów (1,2%), wszystkie te przypadki miały stopień nasilenia 1. lub 2. Nie zgłoszono żadnego zdarzenia stopnia 3. Trzy zdarzenia (0,2%) dotyczące reakcji związanej z wlewem doprowadziły do przerwania podawania dawki, a żadne zdarzenie nie doprowadziło do przerwania leczenia. W przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym 6,4 mg/kg w badaniach klinicznych dotyczących różnych rodzajów guzów (n = 619) reakcje związane z wlewem zgłoszono u 13 pacjentów (2,1%), wszystkie te przypadki miały stopień nasilenia 1. lub 2. Nie zgłoszono żadnego zdarzenia stopnia 3. Jedno zdarzenie (0,2%) dotyczące reakcji związanej z wlewem doprowadziło do przerwania podawania dawki, a żadne zdarzenie nie doprowadziło do przerwania leczenia. Immunogenność: podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje potencjał immunogenności. We wszystkich dawkach ocenianych w badaniach klinicznych u 2,1% (47/2213) ocenianych pacjentów pojawiły się przeciwciała przeciwko trastuzumabowi derukstekanowi po leczeniu produktem leczniczym. Częstość występowania pojawiających się w trakcie leczenia przeciwciał neutralizujących przeciwko trastuzumabowi derukstekanowi wynosiła 0,1% (2/2213). Nie stwierdzono związku między rozwojem przeciwciał a reakcjami typu alergicznego. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania w tej populacji. Osoby w podeszłym wieku: w przypadku pacjentów leczonych produktem 5,4 mg/kg w badaniach klinicznych dotyczących różnych rodzajów guzów (n = 1449) 24,2% było w wieku 65 lat lub starszych, a 4,3% było w wieku 75 lat lub starszych. Częstsze występowanie działań niepożądanych stopnia 3.-4. obserwowano u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (48,9%) w porównaniu z pacjentami poniżej 65 lat (42,3%), co prowadziło do częstszego przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych. Spośród 619 pacjentów leczonych produktem 6,4 mg/kg w badaniach klinicznych dotyczących różnych rodzajów guzów, 39,9% było w wieku 65 lat lub starszych, a 7,4% było w wieku 75 lat lub starszych. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.-4. obserwowana u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych wynosiła 59,9%, a u młodszych pacjentów 62,4%. Częstsze występowanie działań niepożądanych stopnia 3.-4. obserwowano u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych (67,4%) w porównaniu z pacjentami poniżej 75 lat (60,9%). U pacjentów w wieku 75 lat lub starszych częściej występowały ciężkie działania niepożądane (32,6%) oraz zdarzenia zakończone zgonem (6,5%) w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 75 lat (20,6% i 2,3%). Dane są ograniczone w celu ustalenia bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych. Różnice etniczne: w badanach klinicznych nie obserwowano istotnych różnic w ekspozycji lub skuteczności pomiędzy pacjentami z różnych grup etnicznych. U pacjentów z Azji otrzymujących produkt leczniczy w dawce 6,4 mg/kg częściej (różnica wynosząca ≥10%) występowała neutropenia (58,1% wobec 18,6%), niedokrwistość (51,1% wobec 32,4%), leukopenia (42,7% wobec 6,9%), małopłytkowość (40,5% wobec 15,4%) i limfopenia (17,6% wobec 7,3%) w porównaniu z pacjentami spoza Azji. U 4,3% pacjentów z Azji wystąpiło zdarzenie krwawienia w ciągu 14 dni od wystąpienia małopłytkowości w porównaniu z 1,6% pacjentów spoza Azji.

Nie określono maks. tolerowanej dawki trastuzumabu derukstekanu. W badaniach klinicznych nie badano pojedynczych dawek większych niż 8,0 mg/kg. W przypadku przedawkowania należy ściśle obserwować pacjentów pod kątem przedmiotowych lub podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

Produkt leczniczy, trastuzumab derukstekan, jest koniugatem leku z przeciwciałem ukierunkowanym na HER2. Przeciwciało jest humanizowaną immunoglobuliną IgG1 anty-HER2 przyłączoną do derukstekanu, inhibitora topoizomerazy I (DXd), związaną przez rozszczepialny łącznik oparty na tetrapeptydzie. Koniugat przeciwciała z lekiem jest stabilny w osoczu. Funkcją części przeciwciała jest wiązanie się z HER2 ulegającym ekspresji na powierzchni niektórych komórek nowotworowych. Po związaniu kompleks trastuzumab derukstekan ulega internalizacji i rozszczepieniu wewnątrzkomórkowego łącznika przez enzymy lizosomalne, które ulegają regulacji w górę w komórkach nowotworowych. Po uwolnieniu, DXd po przejściu przez błonę komórkową, powoduje uszkodzenie DNA i apoptotyczną śmierć komórki. DXd, pochodna eksatekanu, jest około 10x silniejsza niż SN-38 - aktywny metabolit irynotekanu. Badania in vitro wskazują, że ta część trastuzumabu derukstekanu, którą stanowi przeciwciało, i która ma taką samą sekwencję aminokwasów jak trastuzumab, również wiąże się z receptorem FcγRIIIa i dopełniaczem C1q. Przeciwciało pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. ADCC) w ludzkich komórkach raka piersi, które wykazują nadekspresję HER2. Ponadto przeciwciało hamuje sygnalizację poprzez szlak kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3 K) w ludzkich komórkach raka piersi, które wykazują nadekspresję HER2.

1 fiol. prosz. do sporz. konc. roztw. do inf. zawiera 100 mg trastuzumabu derukstekanu. Po rekonstytucji 1 fiol. z 5 ml roztw. zawiera 20 mg/ml trastuzumabu derukstekanu. Trastuzumab derukstekan jest koniugatem przeciwciała z lekiem (ang. ADC), który zawiera humanizowane przeciwciało monoklonalne (ang. mAb) anty-HER2 IgG1 o tej samej sekwencji aminokwasowej co trastuzumab, wytwarzane przez komórki ssacze (komórki jajnika chomika chińskiego), kowalencyjnie związane z DXd, pochodną eksatekanu i inhibitorem topoizomerazy I, poprzez rozszczepialny łącznik oparty na tetrapeptydzie. Około 8 cząsteczek derukstekanu jest przyłączonych do każdej cząsteczki przeciwciała.