Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX).

Monitorowanie leczenia. Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania inf. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach T_0,5 i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od mc. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i/lub odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie. Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi WHO dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w j.m. (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). 1 j.m. czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w 1 ml prawidłowego ludzkiego osocza. Leczenie na żądanie. Obliczanie wymaganej dawki produktu może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu 1 j. aktywności czynnika IX/kg mc., wynosi u pacjentów ≥12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres 0,4-1,4 j.m./dl). Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru: liczba wymaganych j.m. czynnika IX = mc. (w kg) x wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanej wartości odzysku. Przykład: dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: liczba wymaganych j.m. czynnika IX = mc. (w kg) x wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,3 j.m./kg. Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższe informacje mogą być pomocne przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych. Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej, poziom czynnika IX 20-40 (w % lub j.m./dl): dawkę powtarzać co 24 h. Stosować przynajmniej 1 dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany. Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak, poziom czynnika IX 30-60 (w % lub j.m./dl): powtarzać inf. co 24 h przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji. Krwawienia zagrażające życiu, poziom czynnika IX 60-100 (w % lub j.m./dl): powtarzać inf. co 8-24 h, do czasu ustąpienia zagrożenia. Drobne zabiegi chirurgiczne (w tym ekstrakcje zębów), poziom czynnika IX 80-100 (w % lub j.m./dl): podawać co 24 h, nie krócej niż 1 dobę, aż do zagojenia. Większe zabiegi chirurgiczne, poziom czynnika IX 60-100 (w % lub j.m./dl, w okresie przed- i pooperacyjnym): powtarzać inf. co 8-24 h, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez co najmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie 30-60%. Profilaktyka. Lek może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres 13-78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci <6 rż. Średnia dawka (± odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 (±19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Podczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 (±1849) j.m./kg mc./rok i 378 (±152) j.m./kg mc./m-c. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i T_0,5. Pacjenci w podeszłym wieku. Badania kliniczne produktu nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów ≥65 lat, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki.

Produkt podaje się w inf. dożylnej, po uprzednim rozpuszczeniu liofilizowanego proszku do sporządzania roztw. w 0,234% roztworze chlorku sodu. Produkt należy podawać w powolnej inf. W większości przypadków zastosowano szybkość inf. do 4 ml/minutę. O szybkości inf. powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew. Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do inf./strzykawkach, w których znajdował się produkt. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do inf. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do inf./strzykawce należy wyrzucić zestaw do inf., strzykawkę i rozw. produktu, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika.

Niezbyt często spotyka się występowanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u 1-go z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono niskie miano inhibitora jednak istotne klinicznie. Chociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. Nie ma wystarczających danych z przeprowadzanych badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów, otrzymujących. Trwają dodatkowe badania bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u pacjentów pediatrycznych uprzednio leczonych, leczonych minimalnie oraz uprzednio nieleczonych. Badania kliniczne produktu nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów ≥65 lat, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego produkt, należy indywidualnie dobrać dawki dla pacjentów w starszym wieku. Podobnie jak w przypadku wszystkich podawanych dożylnie produktów zawierających białko, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. W razie wystąpienia reakcji alergicznych lub anafilaktoidalnych należy natychmiast przerwać podawanie produktu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorem czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitorów i ostrą reakcją nadwrażliwości. Pacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na lek. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Dawkowanie u poszczególnych pacjentów należy dostosować do indywidualnych wskaźników farmakokinetycznych. Wprawdzie produkt zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym. Z uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u noworodków, pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych lub obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu w stosunku do zagrożenia związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności podawania produktu we wlewie ciągłym. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej. Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt. Jednak jak dotąd nie opisano konsekwencji związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu. Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Dla dobra pacjentów zaleca się, by w miarę możliwości zapisywać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Nie przeprowadzono badań interakcji.

Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania.

Do chwili obecnej nie odnotowano działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem produktu, występujących z częstością ≥1/100 do < 1/10 (często). Najbardziej poważne z nich obejmują: anafilaksję, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żył, przeciwciała neutralizujące. Działania niepożądane zostały podane na podstawie doświadczeń z badań klinicznych i danych po wprowadzeniu leku na rynek, i przedstawione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów narządowych i częstością występowania. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku, uczucie zawrotów głowy (pustki w głowie). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: (niezbyt często) nudności; (rzadko) wymioty. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żył, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym uczucie kłucia i pieczenia w miejscu podania infuzji), dyskomfort w miejscu wkłucia dożylnego; (rzadko) gorączka. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) przeciwciała neutralizujące (hamowanie czynnika IX); (rzadko) reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne, mogące obejmować anafilaksję, skurcz oskrzeli/niewydolność oddechową, duszność, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, przyspieszenie akcji serca, uczucie ucisku w klatce piersiowej, pokrzywkę, wysypkę skórną, uczucie pieczenia kości szczęk i czaszki, dreszcze, uczucie mrowienia, uderzenia gorąca, ospałość, niepokój, suchy kaszel/kichanie, nieostre widzenie. Nadwrażliwość/reakcje alergiczne: nadwrażliwość lub reakcje alergiczne obserwowano rzadko u pacjentów otrzymujących produkty zawierające czynnik IX, w tym również produkt. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. Reakcje alergiczne występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX. Jak dotąd nie udało się wyjaśnić etiologii reakcji alergicznych na produkt. Ponieważ opisane reakcje mogą mieć zagrażający życiu przebieg, w razie wystąpienia reakcji alergicznych/anafilaktycznych należy natychmiast przerwać podawanie produktu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Wymagany sposób postępowania zależy od rodzaju i nasilenia działań niepożądanych. Ze względu na przebieg procesu technologicznego, produkt zawiera śladowe ilości białek pochodzących z komórek chomika, mogących wywoływać reakcje nadwrażliwości. Wytwarzanie inhibitora: u pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał zobojętniających czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia za pomocą produktu, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni. Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po podaniu wysokich dawek osoczowego czynnika IX w celu uzyskania tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B, u których stwierdzono występowanie inhibitorów czynnika IX i występowanie reakcji alergicznych w przeszłości. Zaburzenia nerek: w badaniu klinicznym po 12 dniach od podania dawki produktu z powodu incydentu krwawienia stwierdzono zawał nerki u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C. Jednak nie udało się ustalić związku pomiędzy zawałem, a uprzednim podaniem produktu. W przypadku tego pacjenta kontynuowano podawanie produktu. Incydenty zakrzepowe: po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej. Zgłaszano również przypadki zakrzepowego zapalenia żył obwodowych i zakrzepicy żył głębokich; w większości tych przypadków produkt podawany był we wlewie ciągłym, który nie jest zatwierdzoną metodą podawania. Niewłaściwa odpowiedź na leczenie i niewłaściwa wartość odzysku czynnika IX Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki niewłaściwej odpowiedzi na leczenie i niewłaściwej wartości odzysku czynnika IX. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych, które mogą być związane ze sposobem podawania produktu, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew.

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

Produkt zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX oraz aktywowany czynnik VII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. Następnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dostępne aktualnie dane są niewystarczające, by zalecić stosowanie produktu u dzieci poniżej 6 lat.

1 fiolka zawiera nominalnie 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m. lub 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX).